正確認識血清學指標在胃癌長的應用管理技巧。同時對于現在胃癌診斷發現的新應用措施有哪些呢?本文就是一篇預防醫學論文。隨著人們健康意識的增強以及對無創技術的高要求，血清學檢查具有較高的應用前景。我國胃癌防治形勢嚴峻，至今仍沒有全國性胃癌普查計劃，胃癌病人的發現僅通過胃癌高發地區機會性篩查，或者患者因癥狀就醫被動性的發現為主。因此，探尋胃癌診斷新方法仍然是今后的研究重點

　　摘要：近年來關于胃癌血清學指標研究眾多，且不再局限于酶類、蛋白類、激素類等傳統的研究領域，而擴展到血清microRNA(基因水平)、腫瘤細胞(細胞水平)及新興的血清代謝組學領域，這為胃癌的診斷和篩查開辟了新的方向。血清學指標作為一種非介入性的診斷方法，操作簡單，可接受性強，但在診斷胃癌的敏感性及特異性方面有待進一步提高。近年來聯合應用血清學指標檢測改善了這一不足，一些新指標的發現也為胃癌甚至是早期胃癌的診斷提供了依據。

　　關鍵詞：血清學指標,胃癌診斷,預防醫學論文

　　1酶類血清學指標

　　1.1胃蛋白酶原胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)被譽為“血清學活檢”，在早期診斷胃癌中的應用價值得到國際公認。PG屬于天(門)冬氨酸蛋白酶類，主要由胃分泌，據生化和免疫性質分為兩類：胃蛋白酶原Ⅰ(PGI)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)。PGⅠ由胃底腺的主細胞及頸黏液細胞合成，PGⅡ由胃主細胞、頸黏液細胞、胃竇黏液細胞及近端十二指腸的Brunner腺等合成，前列腺和胰腺也產生少量的PGⅡ，合成后的PG大部分在胃腔中經胃酸作用活化為胃蛋白酶，僅約1%透過胃黏膜毛細血管進入血循環。當胃黏膜發生病理變化時，血液PG含量也隨之發生改變，因此血清PG水平可反映胃黏膜的結構和功能。Zhang等[5]檢測了華中地區漢族人口248例胃部疾病患者與34例健康對照組后發現，早期及進展期胃癌含有顯著低水平PGⅠ和PGⅠ/Ⅱ比值，胃潰瘍及十二指腸潰瘍含有顯著高水平PGⅠ，與萎縮性胃炎相比，早期胃癌及進展期胃癌含有顯著低水平PGⅠ/Ⅱ比值，當以PGⅠ<70 μg/L且PGⅠ/Ⅱ<6作為臨界值時，診斷胃癌敏感性和特異性分別為62.1%、94.2%，通過ROC曲線，分析了PG和胃鏡及活檢在診斷胃癌的準確性的關系，得出低水平PGⅠ和PGⅠ/Ⅱ比值是預測胃癌有價值的指標，特別是PGⅠ/Ⅱ比值是早期胃癌風險篩查的有效預測指標。

　　論文網推薦：《中華胃腸外科雜志》，《中華胃腸外科雜志》是1998年5月創刊的我國惟一的胃腸外科專業學術期刊，由中國科學技術協會主管、中華醫學會主辦。原刊名為《中國胃腸外科雜志》，2001年3月正式更名為《中華胃腸外科雜志》。本刊投稿內容為反映國內外胃腸外科研究現狀和學術動態的述評、專家筆談、綜述、講座以及胃腸外科及相關學科的臨床研究、實驗研究等方面的論著、短篇論著、臨床經驗;同時刊登會議(座談會)紀要和國外最新期刊文摘(醫學信息)和國內外最新學術動態;歡迎學術爭鳴、書刊評論等來稿。

　　1.2胸苷激酶胸苷激酶(Thymidine kinase，TK)在細胞內存在兩種形式，細胞質胸苷激酶(TK1)和線粒體胸苷激酶(TK2)，TK1與腫瘤細胞周期相關研究證明，TK1是一種嘧啶補救合成DNA的關鍵酶，是S期特殊酶。TK2主要存在于靜息細胞中，在增殖細胞中含量很低，而TK1活性與高增殖密切相關，在惡性腫瘤患者血液中檢測到較高濃度，這是由于機體免疫系統破壞腫瘤細胞，TK1隨腫瘤細胞的破壞進入血液，TK1在95%惡性腫瘤細胞中都有升高。化曉莉等[6]對11 880位健康體檢者血清TK1(STK1)進行檢測，STK1陽性率為0.5%，與相應的癌癥發生率相近，83%的陽性者顯示的疾病與惡性腫瘤疾病進程相關，陰性組無惡性腫瘤者發現，但在STK1陽性組，發現2例癌前病變和l例惡性腫瘤，由此可見STK1可作為早期惡性腫瘤的危險評估指標。

　　1.3脂肪酸合酶脂肪酸合酶(Fatty acid synthase，FAS)是一種能催化脂肪酸合成的多酶蛋白，僅存在于肝臟及脂肪組織，在其他正常組織表達水平低或不可檢測，現已發現其在乳腺癌和其他腫瘤高表達。研究指出，FAS在腫瘤患者中的高表達與疾病的進程、侵襲力、轉移有關。20世紀80年代中期，李向紅等[7]用體內14C標記的葡萄糖處理艾氏腹水癌探測是否腫瘤中所有的脂肪酸均由體內合成，結果表明腫瘤細胞中合成的脂肪酸占所有甘油三酯中脂肪酸的93%，又根據游離脂肪酸和血漿甘油三酯中脂肪酸從宿主細胞到腫瘤細胞的轉運速度，肯定內源性脂肪酸是腫瘤細胞生長所需脂肪酸的重要來源。由此，FAS作用的產物是腫瘤細胞增殖的物質和能量來源，當腫瘤細胞增殖時，FAS就會增加。最近一項研究發現[8]：血清FAS診斷胃癌最佳臨界值為60 ng/ml，敏感性、特異性分別為93.62%、93.33%，其敏感性高于CA199及CA724。由此可見，血清FAS在胃癌診斷中具有一定臨床價值，其在腫瘤早期就有升高，有可能成為胃癌早期篩查及診斷的指標。

　　2蛋白類血清學指標

　　2.1胃癌相關糖類蛋白CA724是目前公認較好的胃癌相關腫瘤標志物，在良性胃病升高比例不足1%，而胃癌升高比例可達45.1%，對Ⅰ期、Ⅱ期的敏感性為25.0%～28.6%，而在Ⅲ期、Ⅳ期的敏感性顯著提高，為39.5%～52.9%[9]。據報道[10]CA724診斷胃癌的特異性為92.0%～95.9%，高于CEA和CAl99。CA199的用途廣泛，在多種消化道惡性腫瘤均可見，缺少特異性，對早期胃癌診斷的靈敏度較低，而對Ⅲ期、Ⅳ期胃癌患者敏感性顯著提高，不具有早期篩查、診斷的作用。CEA為廣譜性標志物，廣泛應用于消化系統腫瘤的診斷、隨訪和療效觀察，血清CEA對胃癌診斷的敏感性為19.0%～56.1%，特異性為 50%～92%。CA242是唾液酸化鞘脂類抗原，在胃癌、胰腺癌和大腸癌患者的血清水平常有升高。說明胃癌相關糖蛋白對于早期胃癌價值不大，但在監測腫瘤復發、遠端轉移、預測患者生存、術后監測等方面具有重要價值。

　　2.2胃癌相關抗原胃癌相關抗原(MG7Ag)于20世紀80年代被發現，是由樊代明等通過將低分化胃癌細胞株MKN469作為免疫原免疫小鼠成功制備胃癌單克隆抗體所識別的抗原，正常人血液中亦可檢測到MG7Ag，是一種含量極低的非特異性膜表面抗原。人體針對其產生的自身抗體可不對其產生免疫應答或僅產生免疫耐受，因此不會對機體造成損傷，但在各種致癌因子的作用下，胃癌組織可大量分泌MG7Ag并釋放入血，免疫組化證實MG7Ag主要分布在胃癌，在肝、胰等腫瘤組織及正常消化道黏膜無分布。MG7Ag在胃癌中表達率為93.55%， 血清MG7Ag與組織MG7Ag表達有良好的相關性，胃癌患者血清MG7Ag含量明顯增高，研究還表明胃癌前病變患者血清MG7Ag明顯高于正常對照者(P<005)。袁先武等[11]對MG7Ag對胃癌診斷價值進行Meta分析得出，MG7Ag在診斷胃癌時敏感性為72%，比現用的診斷標志物CEA、CA50和CA199敏感性高，特異性高達94%，有很高的排除其他疾病的價值。MG7Ag對胃癌診斷具有較高敏感性，且在癌前病變血清MG7Ag含量就有所提高，可作為早期胃癌血清學指標或者大規模胃癌篩查指標。

　　2.3血清幽門螺桿菌抗體 幽門螺桿菌已被證實能引起萎縮性胃炎與腸化生，兩者均屬癌前病變，一項對118例幽門螺桿菌根治術患者進行長達約8年的跟蹤觀察，發現通過成功的根治術后，胃竇與胃體萎縮程度顯著降低，胃體化生程度顯著降低，而在未進行根治術的患者中，萎縮程度與化生并未改善。日本學者于2007年開始推薦使用血清抗HPIgG抗體和血清PG聯合檢測的方法用于大規模的胃癌早期篩查，此方法對人群發生胃癌的危險性分為ABC和DABC法。但也有研究提出ABC篩查方法在日本萎縮性胃炎高發地區不適用。張玲霞等[12]研究指出，健康組(224例)HPIgG抗體陽性率為57.5%，萎縮性胃炎組(218例)陽性率為85.4%，胃潰瘍組(112例)陽性率為86.5%，十二指腸球部潰瘍組(12例)陽性率為89.8%，胃癌組(106例)陽性率為851%，HPIgG抗體陽性率在各疾病組均大于85%。提示幽門螺桿菌感染患者有可能發生胃癌，但在健康人群及常見胃病也有較高的陽性率，提示抗HPIgG不適用于胃癌篩查，可作為胃癌發生的一個危險指標，幽門螺桿菌診斷胃癌的敏感性較高，但在各地區均有差異，應該根據本地胃癌發生率情況選擇適合的篩查指標。

　　2.4腫瘤自身抗體腫瘤患者體內存在多種腫瘤自身抗原，它們能誘導機體產生相應自身抗體，在不同發展階段的腫瘤患者體內都能檢測到相應的腫瘤自身抗體。有研究顯示，機體在早于臨床癥狀之前會產生與腫瘤發生相關細胞蛋白的自身抗體，這些抗體可以作為細胞癌變過程中的報告分子。目前關于胃癌的自身抗體有抗鐵蛋白輕鏈(ferritin light chain，FTL)自身抗體，診斷胃癌敏感性為48.4%;血清端粒酶抗體對胃癌診斷敏感性為29.0%，特異性為100.0%;腫瘤相關抗原P53抗體檢測胃癌患者陽性率為26.0%。在一項血清自身抗體在胃癌的早期檢測的系統性回顧研究中指出，最常見的自身抗體是血清P53抗體，其單一自身抗體特異性平均高達99.15%，而敏感性卻相當低，平均為12.35%，敏感性最高的是抗MUC1(黏蛋白1)自身抗體含量達75%，其次是基質金屬蛋白酶7(MMP7)，為60.5%，但它們的特異性是最低的[13]。

　　2.5其他胃癌相關血清蛋白

　　2.5.1人類白細胞抗原 杜魯濤等[14]對人類白細胞抗原G(HLAG)在胃癌及癌前病變患者血漿中的表達水平進行研究得出：胃癌組血漿HLAG水平明顯高于胃上皮內瘤變組、萎縮性胃炎組、淺表性胃炎組及健康對照組(P<0.001);胃上皮內瘤變組血漿HLAG水平明顯高于健康對照組(P<0.05)。HLAG作為診斷指標的ROC曲線AUC為0.814，其診斷價值高于CEA，當HLAG診斷臨界值為101.37 U/ml時，其敏感性為73.2%，特異性為82.5%。血漿HLAG可能參與了胃癌的發生和發展，檢測其表達水平有助于早期發現胃癌及癌前病變，有可能成為臨床胃癌早期診斷的一個潛在性指標。

　　2.5.2E鈣黏蛋白E鈣黏蛋白在癌旁胃黏膜組織中的正常表達率為90%，胃癌組織的正常表達率僅為28%，低分化胃癌E鈣黏蛋白的膜表達降低率顯著高于高、中分化胃癌。趙越等人[15]采用ELISA法檢測127例胃癌患者血清中E鈣黏蛋白濃度為(4383±15.77)ng/ml，顯著高于健康者的(17.17±538)ng/ml，且其濃度與胃癌分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移密切相關，惡性腫瘤病理過程中，快速的細胞增殖和生長可引起E鈣黏蛋白代謝和蛋白降解作用加快，從而導致血清E鈣黏蛋白水平升高。由此可知，血清E鈣黏蛋白在胃癌患者中顯著增加，有可能成為一種新的輔助胃癌診斷的血清學指標。

　　2.5.3細胞角蛋白18 細胞角蛋白(Cytokeratin，CK)是一種中間絲蛋白，屬于細胞骨架蛋白家族，主要表達于上皮細胞，是上皮細胞在發生、分化、成熟過程中逐漸形成，瘤細胞能夠釋放CK，具體機制尚不完全清楚。在CK家族中，CKl8是單層上皮中表達最為豐富的CK之一，細胞凋亡過程中，CKl8被CaLspase分解產生相對穩定的片段，并被釋放到血液和組織液中，通過檢測血液或組織液中CKl8水平，可反映腫瘤細胞的活性，從而預測腫瘤復發轉移，評價腫瘤治療的療效。Katsunobu等[16]通過ELISA法分別檢測循環系統中M30(代表細胞凋亡酶剪切的CK18)和M65(總CK18)水平，納入54例胃癌患者及12名健康志愿者，得出胃癌患者M30和M65水平顯著高于健康人，并隨腫瘤的進展而升高。M30作為診斷標志物的敏感性和特異性分別為675%和90.9%，M65為70.1%和90.9%，敏感性高于經典腫瘤標志物CEA、CA199。早期胃癌M30和M65升高的檢出率分別為38.1%和66.7%，預后分析研究結果表明，M65水平升高可作為預后不良的獨立風險因素。由此可見，CK18片段診斷胃癌的特異性較高。

　　2.5.4三葉草因子家族蛋白質三葉草因子家族蛋白質(Trefoil Factor Family Proteins， TFF)可促進胃黏膜上皮細胞的移動、快速修復、防止炎癥發生，以及調節胃黏膜上皮細胞的分化。TFF1、TFF2在胃癌癌前病變及胃癌組織中表達明顯下降或缺失，與胃癌發生密切相關，TFF1是一種胃癌抑制基因，在胃癌表達明顯下降，缺乏TFF1的小白鼠易發生胃癌。研究發現[17]，183例胃癌組血清TFF3水平顯著高于280例健康對照組，診斷胃癌敏感性、特異性分別為80.9%、81.0%，研究同時進行了PG檢測，血清TFF3結果優于PG，該作者建議聯合檢測TFF3、PG水平可以改善胃癌篩查的準確性。

　　2.5.5白介素2可溶性α受體研究[18]顯示白介素2可溶性α受體(IL2Rα)水平是未分化早期胃癌淋巴結轉移的一個重要的預測因素，胃癌患者血清IL2Rα水平為(222.79±98.1)U/ml，顯著高于對照組的(131.96±95.5)U/ml，預測早期胃癌淋巴結轉移最佳臨界值為200 U/ml，此界值判斷早期胃癌淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為77.8%、65.5%，因此，血清IL2Rα水平可能是一個很好的預測未分化早期胃癌淋巴結轉移的血清學指標。

　　3其他血清學指標

　　3.1激素類胃泌素17(G17)是一種主要由胃竇和十二指腸的G細胞分泌的胃腸激素，對調節消化道功能和維持其結構完整有重要作用。胃泌素及其受體與胃癌的發生、發展關系密切，胃泌素及其受體具有誘導細胞癌變，促進胃癌細胞增生，抑制胃癌細胞凋亡，刺激胃癌細胞的浸潤與轉移作用。馬穎杰等[19]用免疫放射法測定了418例胃癌患者血清G17得出：胃癌組G17水平顯著高于正常對照組，進展期胃癌組G17水平顯著高于早期胃癌組。因此，高水平G17提示可作為胃癌診斷指標，低水平G17可作為萎縮性胃炎血清學指標，而萎縮性胃炎又屬于癌前病變，因此胃泌素可作為早期胃癌篩選指標。

　　3.2細胞因子 血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知作用最強的促血管生成因子之一，能夠特異性地促進內皮細胞有絲分裂，并增加血管通透性，促進腫瘤新生血管及基質形成。正常人血清中存在低濃度的可溶性VEGF 蛋白，可能來源于造血細胞及外周血細胞如巨核細胞、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞等，與維持正常的內皮細胞更新和血管生成有關，是機體所必需的。周海存等[20]研究得出胃癌患者血清VEGF水平為(424.07±81.85) pg/ml，明顯高于健康人的(117.23±20.09) pg/ml (P<0.01)，TNM分期Ⅲ+Ⅳ期者較Ⅰ+Ⅱ期者顯著升高(P<0.05)，Ⅰ+Ⅱ期血清VEGF水平明顯高于健康組。Ⅰ期、Ⅱ期胃癌及胃癌患者血清VEGF水平相對于正常對照組顯著增高，說明血清VEGF水平在早期胃癌患者具有一定診斷價值，有望成為早期胃癌及胃癌篩查的血清學指標。

　　3.3微小RNA 微小RNA(microRNA)在組織、血清及體液(尿液、淚液、羊水、胃液)中具有驚人穩定性，已成為一種具有潛力的新的腫瘤生物標志物。研究顯示[21]，microRNA在胃癌細胞周期更新、凋亡、腫瘤浸潤和轉移中有重要作用，早期胃癌組織中共有36個microRNA表達下調，如miR91、miR103、miR141等，12個microRNA表達上調，如miR196a、miR1423p、miR25等，miR141在80%的早期胃癌標本中表達量顯著降低，提示miR141可能是早期胃癌的特異性表達標記之一。miR214和miR433被確認為預測胃癌患者的總生存期獨立的預后標志物。研究還發現[22]，外周血miRNA23b水平Log2△Ct值胃癌患者低于癌前病變患者(P<005)，而癌前病變患者顯著低于正常對照組(P<005)，且胃癌組、癌前病變組及正常對照組的miRNA23b的表達陽性率依次降低，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示外周血miRNA23b表達水平可反映患者病情的進展程度，且其診斷效率較高，有望成為胃癌早期篩查的新型分子標志物。

　　3.4基因甲基化p16基因啟動子甲基化是一種重要的細胞周期負調控基因，抑制細胞增殖，被認為是重要的抑癌基因。研究表明[23]，p16基因的失活與胃癌的分化、浸潤、淋巴結轉移及預后有關，26例胃癌組織、5例癌旁組織也檢測出p16基因甲基化的存在，30例正常胃黏膜組織標本中均未檢測出p16基因甲基化的存在(P<0.05)。p16基因啟動子異常甲基化可能是胃癌發生的早期事件，在胃癌的發生中起重要作用。另外，血清甲基化FAM5C和MYLK(Hypermethylated FAM5C and MYLK)診斷胃癌具有較高敏感性(77.6%)，可以作為胃癌診斷和預警的潛在血清學指標。

　　3.5循環腫瘤細胞及代謝組學研究發現[24]， 50例胃潰瘍患者及50例健康志愿者外周血中未發現循環腫瘤細胞(CTCs)，胃癌患者CTCs數目為(1640±8.15)，外周循環血檢測CTCs對胃癌患者有普查意義，循環腫瘤細胞的檢測有助于發現早期腫瘤患者的微轉移，為胃癌的早期篩查提供新的方法。有研究指出[25]， 血清3羥基丙酸和丙酮酸在胃癌患者中水平有變化，在11例胃癌中，3羥基丙酸診斷靈敏性與特異性分別為84.6%、71.4%，丙酮酸敏感性與特異性分別為70%、90.0%，Ⅰ期胃癌患者3羥基丙酸和丙酮酸水平相對于對照組有顯著變化，該項研究表明代謝組學數據可作為癌癥的早期診斷工具。