摘要：膽道腫瘤分為膽囊腫瘤和肝外膽道腫瘤兩種。其中膽囊腫瘤為多見。膽囊癌多發生在50歲以上的中老年婦女，男性較少，女與男比約為34:1。文章發表在《河南中醫》上，是醫學生畢業論文，供同行參考。

　　關鍵詞：膽道腫瘤,內科治療,腫瘤治療方法

　　膽囊炎為何會變成膽囊癌?據病因分析，膽囊癌多由急性炎癥反復發作遷延而來，炎癥促使膽管或膽囊的粘膜發生萎縮，使各層組織中均出現淋巴細胞、單核細胞浸潤，組織明顯纖維化。由于長期慢性炎癥刺激，有些膽囊管壁或囊壁因水腫及纖維組織增生而肥厚，引起局部管道狹窄，有時深達肌層，形成羅·阿竇，此種現象可見于約90%的慢性膽囊炎病例，在這基礎上可發生癌變變成膽囊癌。

　　1膽道腫瘤的化學治療

　　1.1化療優于最佳支持治療

　　1996年Glimelius等[3]研究發現,與最佳支持治療(BSC)比較,化療可提高胰腺癌及BTC患者的生活質量,改善生存期(OS)。該研究共入選了90例晚期胰腺癌(n=53)及BTC(n=37)患者。一般情況較差者化療方案選用5-FU+亞葉酸(LV)方案;其余患者聯合VP-16。結果發現,與BSC組比較,化療組OS顯著延長(6月比2.5月,P<0.01),并且生活質量評分(QoL)明顯優于BSC組。

　　亞組分析提示,化療對BTC有一定的生存獲益(6.5月比2.5月,P=0.1)。2010年,Sharma等[4]開展的隨機Ⅱ期臨床研究,評價了改良的吉西他濱聯合奧沙利鉑(mGEMOX)方案治療不可切除的膽囊癌患者療效。

　　1.2Ⅱ/Ⅲ期臨床研究

　　1.2.1單組Ⅱ期臨床研究早年,5-FU或含5-FU的方案是BTC化療的基礎,但大部分是一些小型單組Ⅱ期臨床試驗。5-FU+LV的有效率約為32%,OS為6月。5-FU聯合順鉑有效率約為10%~40%,OS為9.5-11月,OS略微高于5-FU單藥。而5-FU聯合紫杉醇,VP-16和伊立替康均未優于5-FU單藥[2]。

　　卡培他濱是5-FU的類似物,與順鉑聯合治療膽管癌的有效率為21%,膽囊癌為40%,中位生存期分別為9.1和12.4月[5]。近年來,吉西他濱(Gemcitabine,GEM)漸成為膽道腫瘤化療的主要藥物。單藥吉西他濱治療BTC有效率在10%~30%,OS為5-14月。一些小型Ⅱ期臨床研究均提示吉西他濱為主的聯合方案更為有效。

　　1.2.2隨機Ⅱ期臨床研究歐洲的EROTC最早開展一項隨機Ⅱ期臨床研究[7],比較A組:大劑量5-FU(3g/m2,連用6周,休1周,7周重復),B組:5-FU(2g/m2,每周)/LV(500mg/m2,每周)+順鉑(50mg/m2,每2周;連用6周,休1周,7周重復)。雖然B組的RR較高(19%比7%),OS有邊緣優勢(8月比5月),但Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制及胃腸道毒性較大,限制了其應用。在英國的ABC-01研究中[8],BTC患者被隨機分為兩組:GEMCIS方案(順鉑25mg/m2和GEM1000mg/m2d1,d8,3周重復)和吉西他濱單藥(GEM1000mg/m2,d1,d8,d15,4周重復)。

　　入組86例患者,主要研究終點6月的PFS率分別為57.1%和47.7%,PFS分別為8月和4月。GEMCIS方案組顯示了更好的RR(27.8%比22.6%)和腫瘤控制率(75%比58%)。基于Ⅱ期研究結果,研究者隨即擴大入組人數,啟動了相同方案的Ⅲ期隨機臨床研究(ABC-02研究,見下述)。日本Okusaka等[9]應用相同的入組標準和治療方案,治療83例BTC患者。

　　1.2.3匯總分析Eckel等[10]對112項研究小樣本的Ⅱ期臨床結果進行了匯總分析,共包括2810例患者。結果表明,至腫瘤進展時間(TTP)與生存相關性高(r=0.73;P=0.000),而RR與生存相關性低(r=0.2;P=0.043)。此外,鉑類藥物增加了氟尿嘧啶類和吉西他濱的療效。尤其吉西他濱聯合順鉑或奧沙利鉑可能更為有效。盡管此項匯總分析絕大多數為單組Ⅱ期研究,但結果可作為有力的證據,為后續的臨床試驗設計指明方向。

　　1.2.4隨機Ⅲ期臨床研究關于BTC的Ⅲ期臨床研究較少。Rao等[11]發起的一項BTCⅢ期臨床試驗中,比較FELV方案(VP-16、5-FU/LV)與ECF方案(EPI、Cis、5-FU)的療效。由于計劃入組119例,實際僅入組54例,因此未能顯示生存期差異。ECF組OS為9.02月,FELV組OS為12.03月(P=0.21),兩組的有效率和非血液學毒性相似,但FELV組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少明顯高于ECF組,該方案被摒棄。英國的ABC-02研究是基于ABC-01研究的結果而開展的一項大型Ⅲ期隨機臨床試驗[12],在ABC-01的基礎上增加入組324例患者(共計410例)。

　　若無疾病進展,治療持續到24周。75%的患者為轉移性腫瘤,膽囊癌占36%,膽管癌占59%,壺腹癌僅占5%,絕大部分為腺癌。GEMCIS化療組的PFS(8月比5月,P<0.001)和OS(11.7月比8.1月,P<0.001)顯著延長,有效率分別為25%和15.2%,兩組毒性可耐受。ABC-02研究是迄今關于BTC規模最大、唯一獲得陽性結果的多中心Ⅲ期隨機臨床試驗,顯示了吉西他濱和順鉑聯合化療方案的優勢,生存獲益的同時并沒有增加毒性反應,因此目前普遍認為GEMCIS方案可作為晚期BTC化療的標準方案,改變了臨床實踐,具里程碑意義。

　　2膽道腫瘤的分子靶向藥物治療

　　膽道腫瘤具有多種腫瘤相關基因的突變,目前發現突變的癌基因有CTNNB1/β-catenin、KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA及ERBB2/HER2等,突變的抑癌基因有p16INK4A、TP53和SMAD4等。另外,在癌變過程中,突變的基因也不盡相同。例如,膽囊腺瘤以β-catenin突變為主,而在膽囊癌中以KRAS、TP53和p16INK4A突變為主[13]。因此,如何找到關鍵靶點,并開展針對性的治療是研究的重點。

　　2.1抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物

　　2.1.1抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Philip等[14]入組了42例晚期BTC患者,57%是二線治療。厄洛替尼單藥治療后,3例PR(8%)。PFS和OS分別為2.6和7.5月。韓國的Lee等[15]在2011ASCO會議上報告了第一項比較GEMOX與GEMOX聯合厄洛替尼(GEMOX/T)治療不可切除轉移性BTC的多中心、隨機、Ⅲ期研究。

　　2.1.2抗EGFR單抗Paule等[16]報道,西妥昔單抗聯合GEMOX(GEMOX-C)方案治療GEMOX失敗的9例BTC患者,其中CR、PR和SD各1例。結果表明,化療耐藥的患者,西妥昔單抗可能可以逆轉耐藥。在Gruenberger等[17]一項單中心臨床Ⅱ期研究中,應用GEMOX-C方案一線治療BTC。入組30例患者,有效率達63%,3例獲CR,9例獲得Ⅱ期手術切除。中位PFS為8.3月,中位OS12.7月。有3例K-ras基因檢測為突變型的患者,2例獲PR,1例為SD。提示在BTC中,K-ras基因狀態與西妥昔單抗的療效可能無關。此外,還發現皮疹程度與療效顯著相關(P=0.01)。

　　2.2抗血管新生藥物

　　貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體,可以選擇性地與人抗血管內皮生長因子(VEGF)結合并阻斷其生物活性。Andrew等[19]開展的Ⅱ期臨床研究應用貝伐珠單抗聯合GEMOX(GEMOX-B)方案。35例BTC患者接受治療,其中14例獲得PR,10例SD,中位PFS為7月,中位OS為12.7月,亟待擴大樣本深入進行Ⅲ期臨床研究。Cediranib(AZD2171)是一種口服的泛血管內皮生長因子受體小分子抑制劑。目前正在開展ABC-03研究,比較GEMCIS方案加或不加Cediranib的隨機Ⅱ/Ⅲ期研究。索拉非尼是多靶點的抑制血管新生藥物。Bengala等[20]入組44例已經多線治療的患者。

　　2.3其它

　　Lubner等[21]聯用貝伐珠單抗和厄羅替尼治療59例無法手術的膽管癌患者,有效率為12%,疾病控制率為69%,TTP和OS分別為4.4和9.9月。其他正在研究的靶向藥物包括舒尼替尼、伊馬替尼、硼替佐米、依維莫司等,I期臨床顯示一定的活性,正在進行Ⅱ期研究中[22]。

　　3膽道腫瘤的輔助化療

　　由于東亞地區膽道腫瘤發病率高于西方國家。因此,關于BTC術后輔助化療的隨機對照試驗是在亞洲開展的。2002年,日本Takada等[23]開展了對膽胰腫瘤患者進行術后輔助化療的大型多中心Ⅲ期臨床試驗。研究共納入508例患者,其中膽管癌139例,膽囊癌140例以及壺腹部癌56例。隨機分為兩組:化療組為絲裂霉素(MMC)聯合5-FU;對照組為單純手術切除,隨訪5年。亞組分析顯示,接受化療的膽囊癌患者5年生存率和5年無病生存率明顯高于對照組(26%比14.4%,P=0.0367;20.3%比11.6%,P=0.0210)。

　　4結語

　　近20年來,膽道腫瘤的治療已經取得一定的成就,但因為發達國家的發病率較低,一直未受到關注,治療停滯不前。ABC-02試驗使人們重新開始關注BTC的內科治療。膽道系統腫瘤的異質性高,膽管和膽囊癌的基因表達和預后存在差異,今后的臨床試驗應針對不同部位的腫瘤進行研究。

　　未來的研究熱點繼續聚焦于分子靶向藥物,許多研究或是在計劃中或已經正在進行中,繼續探索新的藥物預測標記,特別是與靶向藥物的療效相關。膽道腫瘤發病率低,更需要多中心協作,開展大規模的臨床Ⅲ期研究

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