在當(dāng)前有關(guān)再生障礙性貧血的治療的新措施技巧有哪些呢?該怎么來加強(qiáng)對(duì)其治療應(yīng)用呢?并且該怎么應(yīng)對(duì)這些呢?本文做了詳細(xì)的介紹。文章選自：《中國(guó)血液流變學(xué)雜志》,《中國(guó)血液流變學(xué)雜志》為本學(xué)科國(guó)內(nèi)唯一期刊，除完成期刊出版任務(wù)外，還開展了學(xué)科理論普及，新技術(shù)臨床推廣應(yīng)用的工作。召開全國(guó)學(xué)術(shù)交流大會(huì);參與組織全國(guó)臨床科研協(xié)作;組織全國(guó)專家制定血液流變學(xué)檢測(cè)規(guī)范化建議;指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)適合臨床應(yīng)用的檢測(cè)儀器等。 以上工作有力地支撐了中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)血液流變學(xué)分會(huì)的工作，為新學(xué)科在我國(guó)推廣應(yīng)用做出開拓性貢獻(xiàn)。

　　摘要：再障患者家庭成員對(duì)患者來說,大部分可獲得干細(xì)胞來源,但單倍體相合移植成活率低。近期有3例患兒接受半相合移植,1例排斥,2例有混合的嵌合狀態(tài),需進(jìn)一步免疫治療及供者淋巴細(xì)胞輸注。2007年美國(guó)血液病年會(huì)上選文,臍帶血將是老年患者獲得干細(xì)胞一個(gè)可行的來源。

　　關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)治療,醫(yī)學(xué)論文,論文投稿

　　1 診斷

　　原發(fā)性骨髓造血功能低下(骨髓衰竭綜合征)是一大類疾病的總稱,它包括再生障礙性貧血(簡(jiǎn)稱再障或AA),陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(簡(jiǎn)稱PNH),范可尼貧血(Fanconi貧血,簡(jiǎn)稱FA),骨髓增生異常綜合征(簡(jiǎn)稱MDS)和急性造血功能停滯及原發(fā)性意義未明的血細(xì)胞減少癥。

　　當(dāng)前已明確認(rèn)識(shí)到再障是一種以骨髓造血組織為靶器官,T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)為特征的自身免疫性疾病。診斷再障既要有形態(tài)學(xué)上骨髓衰竭的證據(jù),又要有T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)的證據(jù)。

　　FA系先天性骨髓衰竭,特點(diǎn)是全血細(xì)胞減少,骨髓造血組織減少伴多發(fā)性先天畸形,約3/4有家族史,智力低下,精神不佳,軟弱無(wú)力,皮膚棕色色素沉著。3/4有骨骼畸形,以拇指缺如或畸形,其次為橈骨缺如或畸形,頭顱小,男性生殖器發(fā)育不全等。大多數(shù)發(fā)病年齡在10歲之前,個(gè)別也有30~40歲發(fā)病。特征性檢查染色體斷裂法排除,使用外周血淋巴細(xì)胞或真皮成纖維細(xì)胞暴露于雙溴乙啶或絲裂霉素(MMC)檢測(cè)排除。

　　MDS由骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)/組織學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)來診斷和排除。

　　PNH,該病主要異常是骨髓細(xì)胞糖基磷酸化肌醇(GPI)相關(guān)膜蛋白的缺乏,可通過Ham試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱酸化血清試驗(yàn))和流式細(xì)胞儀檢測(cè),患者紅細(xì)胞和白細(xì)胞CD55,CD59排除。

　　急性造血功能停滯,發(fā)病前多伴有誘因(感染、射線、藥物、毒物等)引起,且在較短時(shí)間內(nèi)(6周)病情恢復(fù)正常。多伴是回顧性診斷,但發(fā)病時(shí)立即行患者骨髓干/祖細(xì)胞培養(yǎng)可預(yù)見之。

　　原發(fā)性意義未明的血細(xì)胞減少癥,是Muffti在2006年提出一種新概念,基本定義:病程>6個(gè)月,且無(wú)法診斷為任何一種已知的血細(xì)胞減少癥的血細(xì)胞減少。

　　再障病情的嚴(yán)重性與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(PMN)有關(guān)。非重型再障(NSAA)PMN >0.5×109/L,重型再障(SAA)PMN 0.2~0.5×109/L,極重型再障(VSAA ) PMN<0.2×109/L。

　　2 治療策略

　　2.1 支持治療 SAA最好居住在無(wú)菌環(huán)境(無(wú)菌層流室或無(wú)菌層流罩)。當(dāng)再障患者Hb<50g/L,且貧血癥狀明顯,適當(dāng)輸注紅細(xì)胞,糾正貧血引起的癥狀和體征。如血小板減少<1.0×109/L,且有明顯出血癥狀和體征,給予輸注血小板10U,應(yīng)用止血藥物,糾正出血。再障患者易患感冒,但不宜用含影響造血系統(tǒng)的解熱藥及其制劑。遇有感染情況,應(yīng)根據(jù)感染部位及性質(zhì),及早使用適宜抗生素治療。有條件者可使用胸腺肽、小劑量丙球,當(dāng)遇上VSAA可輸獻(xiàn)血員的白細(xì)胞等手段,提高患者非特異性免疫功能殺滅體內(nèi)病毒及微生物,控制感染。

　　2.2 免疫抑制劑治療 (1)馬和兔的抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)及豬抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG):目前使用馬ATG加環(huán)孢菌素A(CSA),兔ATG加CSA,豬ALG加CSA,均可作為治療重型再障的一線用藥。在20世紀(jì)70年代Mathe首次應(yīng)用ATG治療再障,現(xiàn)已成為再障主要免疫抑制治療手段,其作用機(jī)制是抑制或破壞T淋巴細(xì)胞。法國(guó)馬ATG劑量是10~15mg/(kg·d), 法國(guó)兔ATG 3~5mg/(kg·d), ALG 25~35 mg/(kg·d),療程均為5d。三種ATG任選一種對(duì)治療再障的療效幾乎相近。 使用ATG前應(yīng)做過敏試驗(yàn),陰性者方可使用。并且要求血小板計(jì)數(shù)維持在>30×109/L,應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境病房。使用ATG前及使用同時(shí)均應(yīng)使用皮質(zhì)激素。用藥1周后可能出現(xiàn)血清病反應(yīng),如發(fā)熱、皮疹或同時(shí)有關(guān)節(jié)酸痛,甚至出現(xiàn)胸悶氣急,喉頭水腫等,均使用皮質(zhì)激素處理。(2)環(huán)孢菌素A:因ATG/ ALG大多不單獨(dú)使用,均與CSA,雄激素,造血刺激因子聯(lián)用。在20世紀(jì)80年代末及90年代初開始應(yīng)用一種免疫抑制劑,它的作用機(jī)制是抑制T輔助細(xì)胞中的Th1亞群(也抑制Th2亞群)故也可用于B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)的自身免疫性溶血性貧血,免疫性血小板減少癥等,CSA能減少IL-2產(chǎn)生,阻斷T抑制細(xì)胞的激活。CSA有針劑、口服液、膠囊3種劑型。再障患者主要用后2種,常規(guī)劑量3~5mg/(kg·d),該藥的血濃度應(yīng)維持在200ng /ml,小劑量維持2~4年不等。表1 免疫抑制劑(ATG加環(huán)孢菌素A)治療重型再障

　　2.3 大劑量靜脈免疫球蛋白(HDIVIG) 針對(duì)肝炎相關(guān)性再障或伴肝腎功能損害的再障,合并感染者,而且血小板計(jì)數(shù)<10×109/L,或輸注血小板無(wú)效者。均可應(yīng)用HDIVIG,其作用機(jī)制是封閉巨噬細(xì)胞膜上FC受體,抑制自身抗體產(chǎn)生,調(diào)整T淋巴細(xì)胞亞群平衡等。用法:靜脈輸注,400mg/(kg·d)。療程5d或1000mg/(kg·d),療程2d,1次/d,每個(gè)月1個(gè)療程,共用3個(gè)月。該藥有過敏反應(yīng),傳播疾病等。

　　2.4 腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)再障的治療 單用療效有限。因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)激素?zé)o刺激多能干細(xì)胞的作用,但有抑制淋巴細(xì)胞的功能,特別是對(duì)再障患者有明顯出血者。該藥對(duì)粘膜毛細(xì)血管出血有止血效果。聯(lián)用CSA、雄性激素對(duì)再障是有一定療效,使用劑量不宜過大,時(shí)間不應(yīng)超過1個(gè)月。

　　2.5 雄性激素 男性激素有刺激紅細(xì)胞生成作用,或促進(jìn)骨髓中多能干細(xì)胞有絲分裂,促進(jìn)造血。制劑有丙酸睪丸酮100mg, 肌注,1次/2d;十一酸睪丸素針0.5,肌注,1次/15d;安雄膠囊 80mg,2~3次/d;康力龍 2mg,2~3次/d。上述男性激素可任選一種。

　　2.6 造血生長(zhǎng)因子 使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)聯(lián)合ATG、CSA作為一線治療,用G-CSF的優(yōu)勢(shì)在于可更快恢復(fù)中性粒細(xì)胞,如使用3個(gè)月無(wú)血細(xì)胞數(shù)升高者,再障的治療失敗率為79%,死亡風(fēng)險(xiǎn)84%,因此使用G-CSF可預(yù)測(cè)再障的治療效果。反之,可早期被確診并接受骨髓移植。再障患者也可選用粒單細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF),劑量同G-CSF。

　　2.7 造血干細(xì)胞移植(HSCT) (1)人類白細(xì)胞抗原(HLA)相同的同胞供者的異基因骨髓移植 相合同胞的骨髓供者異基因骨髓移植治愈了絕大多數(shù)的患者。如表2所示,最近一組研究在IBMTR顯示,5年生存率為77%。兒童,在進(jìn)行移植和那些僅接受很少次數(shù)輸血的患者,約有80%~90%生存率。表2 異基因骨髓移植治療重型再障

　　有一組81例SAA,以環(huán)磷酰酶(CTX)+ATG的預(yù)處理方案,持久的移植物成功率達(dá)96%。CTX + 氟達(dá)拉賓(Flu)聯(lián)合與不聯(lián)合ATG方案,已經(jīng)取得了移植高成功率和生存率。即使患者移植前需要經(jīng)常輸血而且對(duì)免疫抑制耐藥者,行異基因外周血干細(xì)胞移植同樣有效。IBMTR對(duì)于老年患者移植物抗主病(GVHD)仍然是嚴(yán)重問題。即使常規(guī)應(yīng)用CSA預(yù)防,嚴(yán)重GVHD的發(fā)病率是兒童的2倍。(<20歲,15%~20%,>20歲,40%~50%),在西雅圖cGVHD在移植后存活2年以上的的患者中發(fā)病率為41%。

　　在美國(guó)圣路易斯醫(yī)院,從1978年1月至2001年12月,133例SAA接受相合的異基因骨髓移植,方案 CY+TAI 100例 (胸腹照射) CY+ATG 33例, 隨訪13.6年,10年生存率64% ,其中4種因素與生存率有關(guān):老年患者,胸腹照射者。移植前使用雄激素或免疫抑制劑者,伴有Ⅱ~Ⅳ GVHD者。其中胸腹照射者是唯一引起急性GVHD者。年齡大者及移植前使用CSA免疫抑制者,累計(jì)15年。獲得腫瘤病者占10.9%。認(rèn)為有使用CY+ATG對(duì)SAA有90%達(dá)到治愈效果。

　　(2)相合的無(wú)關(guān)供者移植 因?yàn)樵趪?guó)外HLA相合同胞供者,在所有病例中僅有20%~30%。在我國(guó)推行獨(dú)生子女政策后,供者極少。表3中IBMTR 2006年對(duì)318例,其中非血緣相合供者181例及非血緣不相合供者86例,血緣部分相合供者51例。骨髓移植相合的無(wú)關(guān)供者排異率15%,Ⅱ~Ⅳ級(jí)GVHD發(fā)生率48%,5年生存率為39%,即使是受者主要是年輕人,病死率也為相合同胞的骨髓移植的2倍。表3 無(wú)關(guān)供者干細(xì)胞移植治療重型再障

　　日本作者研究了154例SAA進(jìn)行無(wú)關(guān)供者移植,11%排斥,20%經(jīng)歷了急性GVHD,并30%為cGVHD有64%存活。存活率不利因素有:年齡>20歲,未行ATG治療,從診斷到移植,間隔時(shí)間>3年。歐洲骨髓移植登記組在研究方案預(yù)處理與日本很相似,Flu+CY+ATG和低劑量FBI(2GY)。

　　(3)其他的干細(xì)胞來源 臍血移植可更好的耐受HLA不相合,在理論上講應(yīng)廣泛的利用,有關(guān)把臍血移植應(yīng)用于骨髓衰竭的資料很少,單個(gè)臍血干細(xì)胞量少,因此所有受者均為兒童。有報(bào)道,19例受者中成功植入少于一半,幾乎所有患者死于移植相關(guān)原因或由于自體重建或2次移植而存活。表明不成熟,需要繼續(xù)努力。

　　3 小結(jié)

　　面對(duì)重型再障的患者,要遵守循證醫(yī)學(xué)規(guī)范化和個(gè)體化原則,選擇最佳的治療方案,這是患者和醫(yī)生的期望。但對(duì)某個(gè)重型再障患者的個(gè)體應(yīng)依據(jù)患者年齡、性別、經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)保享受與否、發(fā)病年限、疾病的嚴(yán)重程度、曾用何藥物治療、療效如何?是否有HLA相合的同胞供髓者或HLA相合非血親骨髓供者等,來制定治療方案,以求療效好、副作用輕的綜合治療方案。盡管2003年英國(guó)血液病學(xué)提出重型再障治療指南,重型再障患者<40歲,首先考慮做BMT,這可能并不適合我國(guó)的國(guó)情。