摘要：盡管ACS患者經(jīng)溶栓、抗凝、抗血小板和介入性治療,但仍有12%~16%在出院后4~6個月發(fā)生了主要的心臟事件 (19)。ACS臨床癥狀消退后幾周甚至幾個月可持續(xù)不穩(wěn)定,有可能再發(fā)UA、AMI或猝死。也有認為不論臨床癥狀是否消退,炎癥過程都持續(xù)存在。Biasucci等 (20)報道血清CRP濃度在出院后也持續(xù)升高,3個月后隨訪,50%患者呈現(xiàn)Braunwald分級ⅢB UA。CRP持續(xù)升高與頻繁住院有關(guān)。因此再發(fā)缺血事件與持續(xù)性炎癥刺激有一種潛在的聯(lián)系。Ault等 (21)報道在急性冠脈缺血事件后,患者有血小板持續(xù)活化的證據(jù)。血小板相關(guān)的P選擇素是血小板活化的敏感指標,在ACS臨床穩(wěn)定后1個月仍可保持升高,這種持續(xù)性的血小板活化可能是持續(xù)炎癥刺激的結(jié)果。ACS后半年sICAM-1、sVCAM-1、可溶性E選擇素和可溶性P選擇素持續(xù)升高。但也有作者認為血小板活化指標和血清CRP濃度相關(guān)性較差。

　　關(guān)鍵詞：急性冠狀動脈,炎癥,預(yù)防醫(yī)學

　　炎癥，就是平時人們所說的“發(fā)炎”，是機體對于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。炎癥，可以是感染引起的感染性炎癥，也可以不是由于感染引起的非感染性炎癥。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動的防御反應(yīng)，但是有的時候，炎癥也是有害的，例如對人體自身組織的攻擊、發(fā)生在透明組織的炎癥等等。

　　在炎癥過程中，一方面損傷因子直接或間接造成組織和細胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應(yīng)，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質(zhì)和間質(zhì)細胞的再生使受損的組織得以修復(fù)和愈合。因此可以說炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程。

　　急性冠狀動脈(冠脈)綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性心肌梗死(AMI)和心源性猝死,其危害甚大。冠脈斑塊破裂及隨之發(fā)生的血小板聚集和血栓形成是動脈粥樣硬化導致ACS的最重要機制。有人提出炎癥與ACS密切相關(guān),冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病),尤其是ACS為一種炎癥過程,故認為炎性因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)等為ACS的危險因子 (1)。現(xiàn)就其作用綜述如下。

　　1 ACS冠脈內(nèi)局部炎癥存在證據(jù)van-der-Wal等 (2)研究死于AMI患者的斑塊,其中含有泡沫細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞,巨噬細胞和T淋巴細胞是斑塊破裂部位的主要細胞類型,并有白細胞和平滑肌細胞上人類白細胞抗原-DRⅡ(HLA-DRⅡ抗原)的大量表達。血清中巨噬細胞的標記物Neopteri n在ACS中明顯增加 (3)。斑塊肩部是炎癥好發(fā)部位,有大量激活的肥大細胞存在,肥大細胞通過釋放類胰蛋白酶(tryptase)和糜蛋白酶(chymase)引起基質(zhì)降解從而使斑塊不穩(wěn)定、易于破裂。激活的肥大細胞常出現(xiàn)在梗死相關(guān)的冠脈血管的外層,其密度是正常的2倍,整個血管外層參與炎癥過程。當肥大細胞激活時能釋放組胺及其他內(nèi)源性的血管收縮劑導致冠脈痙攣,從而引起臨床癥狀。介入手術(shù)時取出斑塊組織標本和尸檢研究結(jié)果是一致的。ACS患者IL-2受體(CD25)陽性的T淋巴細胞百分比明顯增加,缺血越嚴重增加越明顯。表明不穩(wěn)定斑塊內(nèi)免疫反應(yīng)是激活的。 T淋巴細胞釋放的γ-干擾素通過抑制平滑肌細胞的增殖和減少膠原的合成使斑塊不穩(wěn)定 (4)。所以活化的T淋巴細胞及其產(chǎn)物可作為一種新的預(yù)防和治療ACS的靶標 (5)。炎癥細胞因子能引起粥樣斑塊部位血管平滑肌細胞的凋亡。粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細胞表達的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)使膠原降解,細胞外基質(zhì)可使斑塊結(jié)構(gòu)不易于破裂。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1可上調(diào)MMPs。參與炎癥反應(yīng)并在粥樣硬化形成過程起關(guān)鍵作用的許多基因可被轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)激活,NF- κB在轉(zhuǎn)錄活化單核細胞趨化蛋白-1方面是必需的,并能誘導金屬蛋白酶基因。在人粥樣斑塊血管內(nèi)膜和中膜發(fā)現(xiàn)有活化的NF-κB,且NF-κB活化的程度與冠心病程度相關(guān),并發(fā)現(xiàn)UA患者白細胞中NF-κB選擇性高度活化。

　　2 ACS全身炎癥存在的證據(jù)

　　研究認為,ACS冠狀竇單核細胞和粒細胞上CD11b/CD18整聯(lián)蛋白受體表達比主動脈竇多,活化的白細胞又增加CD11b/CD18整聯(lián)蛋白受體與活化血小板和內(nèi)皮細胞的相互作用的數(shù)量。在冠心病模型中發(fā)現(xiàn),中性粒細胞與冠脈內(nèi)皮相互作用可導致內(nèi)皮功能紊亂。ACS患者循環(huán)中的中性粒細胞具有較低的髓過氧化物酶含量,UA治療后,中性粒細胞髓過氧化物酶就會回升到與穩(wěn)定型心絞痛( SA)和對照組相似,因此中性粒細胞活化是在UA的活動期。血白細胞數(shù)增加可以預(yù)測ACS預(yù)后 (6),炎癥介質(zhì)(如補體系統(tǒng)、集聚的免疫球蛋白、免疫復(fù)合物)、炎性因子和纖維蛋白降解產(chǎn)物均可導致中性粒細胞活化。在體外遇到免疫或非免疫刺激因素后,單核細胞表面就表達出組織因子并能特異性激活凝血過程。UA患者的血淋巴細胞能誘導培養(yǎng)的單核細胞組織因子活化,而SA和對照組則不能。淋巴細胞誘導單核細胞促凝血活性是活動UA的一個特征,這一特征在急性缺血后的8~12周可能不會被檢出。在急性期,應(yīng)用肝素能降低纖維蛋白肽A濃度。UA患者血中淋巴細胞活化并且免疫反應(yīng)出現(xiàn)在不穩(wěn)定的缺血癥狀之前。與SA相比,UA患者CD+4和CD+ 8淋巴細胞HLA-D表達增加。可溶性CD40配體在ACS中也明顯增加 (7)。反映患者體內(nèi)炎癥活動程度的CRP水平與冠心病尤其是ACS密切相關(guān) (8)。CRP可能促進血栓形成和動脈粥樣硬化形成。IL-6水平在UA患者中明顯升高,并與短期冠脈事件有關(guān)。在ACS患者中發(fā)現(xiàn)了可溶性細胞內(nèi)黏附分子-1(sICAM-1)、IL-6和CRP增高的炎癥反應(yīng) (9)。補體系統(tǒng)激活也是與動脈粥樣硬化相關(guān)的慢性炎癥過程的一個主要組成部分。另有研究證實肺炎衣原體與ACS密切相關(guān) (10)。

　　3 ACS的炎癥指標

　　3.1 CRP: CRP濃度在UA和AMI中是增加的 (11)。心肌細胞損傷時,盡管肌酸激酶和肌鈣蛋白T濃度正常,但CRP和血清淀粉樣蛋白A是增加的。CRP和血清淀粉樣蛋白A是一種非特異性的急性期反應(yīng)蛋白,在大多數(shù)炎癥、感染和組織損傷觸發(fā)下,由細胞因子介導肝臟產(chǎn)生。介導肝臟急性期反應(yīng)蛋白產(chǎn)生的主要細胞因子有IL-1和IL-6。大量流行病學研究證實,在健康人群中,CRP少量增加即可增加AMI的危險。因此有強有力的證據(jù)認為CRP是缺血性心臟病的獨立危險因子,但機制還不清楚。CRP通過結(jié)合C1q和H因子激活經(jīng)典的補體活化途徑。在粥樣斑塊內(nèi),CRP和終末補體復(fù)合物一并存在。CRP也能通過單核細胞引起組織因子表達。CRP在全面判斷心血管事件方面起到重要的作用 (12)。ACS早期血運重建后,CR P增加是近期和長期預(yù)后的獨立預(yù)測因子 (13)。另外,SA患者放入支架后粥樣斑塊破裂,CRP濃度增高 (14)。也有人認為UA患者住院時的CRP>3.0 mg/L對其預(yù)后價值不大。

　　3.2 細胞黏附分子:內(nèi)皮是一種動力器官,通過各種機制抑制血液凝固和白細胞黏附,保持血液的流動性。組織損傷時,內(nèi)皮細胞活化,表達細胞黏附分子,黏附分子介導活化的白細胞和血小板結(jié)合到內(nèi)皮表面。白細胞結(jié)合和外滲的過程主要依賴于內(nèi)皮細胞上的選擇素和免疫球蛋白,選擇素和免疫球蛋白通過與白細胞上的整聯(lián)蛋白相互作用。人粥樣斑塊內(nèi)內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞上均有ICAM-1表達。Pasceri等 (15)報道CRP (> 5 mg/L)可引起臍靜脈和冠脈內(nèi)皮細胞內(nèi)的ICAM-1、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和E選擇素的表達。細胞外的這些黏附分子能被酶分解并在血清中檢測到,被稱為可溶性黏附分子。在 ACS癥狀出現(xiàn)的最初72 h,sICAM-1、可溶性P選擇素和可溶性VCAM-1(sVCAM-1)持續(xù)增加,而可溶性E選擇素下降。也有證據(jù)支持ACS患者sVCAM-1濃度增加與不良預(yù)后有關(guān)。sVCAM-1濃度增加與CRP一樣可提供預(yù)后價值 (16)。另外,VCAM-1被敲除小鼠可阻斷粥樣病變的發(fā)展 (17)。這些證據(jù)肯定了炎癥在ACS中的重要病理作用,并提示炎癥反應(yīng)的強度(以增加的CRP和sVCAM-1濃度表示)影響著臨床預(yù)后 (18)。

　　3.3 其他炎性指標:血栓烷素B2局部釋放到冠脈血管中與UA缺血性胸痛有關(guān)。UA患者尿中白三烯D4和E4分泌是增加的。這些發(fā)現(xiàn)與在患者中檢測到全身炎癥成分是一致的。血清淀粉樣蛋白A也是一種肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白,心肌細胞損傷時增加。IL-6在UA中是增加的,與CRP有很好的相關(guān)性,高濃度與不良預(yù)后相關(guān)。

　　4.因素和ACS在動脈粥樣硬化開始和發(fā)展中對感染因素的致病作用仍有爭議。急性感染能改變參與缺血事件的血流動力學和凝血及纖溶系統(tǒng)。血管外慢性感染(如齒齦炎、前列腺炎和支氣管炎等)能增加血管外炎性因子的產(chǎn)生,炎性因子可使遠處粥樣硬化加劇。血管內(nèi)感染炎癥刺激物可直接加重動脈粥樣硬化形成。最常見的致病菌是肺炎衣原體和巨細胞病毒(CMV)。CMV可暗示冠脈介入后的再狹窄,43%血清反應(yīng)陽性(而陰性只有8%)患者冠脈造影證實有再狹窄。再狹窄危險與IgG抗體也有關(guān)。ACS中IgE也是增高的 (22)。有CMV感染的心臟移植患者嫁接部位易發(fā)生動脈粥樣硬化。肺炎衣原體血清陽性與AMI和UA有關(guān)。Bu rian等 (23)報道熱休克蛋白60和肺炎衣原體抗體濃度增高是冠心