摘要 目的：分析無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)的臨床病理特征，并探索影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。方法：回顧性分析2016年3月至2019年5月就診于中日友好醫(yī)院的36例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型胃NET患者臨床病理資料，構(gòu)建邏輯回歸模型分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：研究納入36例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型患者，8例(22.2%)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者具有較大的腫瘤直徑和較高的Ki-67指數(shù)，內(nèi)鏡下潰瘍型病灶也更多見(jiàn)(50%)，腫瘤T分期以T4為主(50%)。單因素結(jié)果顯示，腫瘤2cm、潰瘍型病灶、病理分級(jí)G2/3，T2/4是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。而多因素分析發(fā)現(xiàn)僅腫瘤直徑2cm(OR-8.54，95%C1：1.16~ 62.96)和潰瘍型病灶(OR-10.97，95%CI：1.16 ~ 103.52)是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因子。結(jié)論：具備淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的3型胃NET需要在術(shù)前全面評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)，以選擇最佳的治療方式。

　　關(guān)鍵詞 3型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 臨床病理特征淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

　　Abstract Objective: To analyze clinicopathological features of type 3 gastric neuroendocrine tumor (NET) without distant metastasis and identify risk factors of lymph node metastasis. Methods: Data of 36 patients with type 3 gastric NET without metastasis fromMarch 2016 to May 2019 in China-Japan Friendship Hospital were retrospectively analyzed. A Logistic regression model was used to identify risk factors of lymph node metastasis. Results: This study included 36 patients, and eight patients (22.2%) had lymph node metastasis. Patients with lymph node metastasis had a larger tumor diameter and higher Ki-67 index than those without lymph node me-

　　tastasis. In addition, endoscopic ulcerative lesions were more common (50%), and the T staging of the tumor was mainly T4 (50%). Uni-variate analysis revealed that tumor diameter 22 cm, ulcerative lesions, and pathological grade G2/3 and T2/4 were the main risk factors of lymph node metastasis. Multivariate analysis revealed that only tumor diameter 22 cm [ odds ratio (OR)=8.54; 95% Cl: 1.1662.961 and ulcerative lesions (OR)=10.97; 95% Cl: 1.16-103.52) were independent factors affecting lymph node metastasis. Conclusions: In patients with type 3 gastric NET with high risk factors for lymph node metastasis, it is necessary to comprehensively evaluate the regional lymph node status before surgery to select the best treatment.

　　Keywords: type 3 gastric neuroendocrine tumor, clinicopathological features, lymph node metastasis

　　胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasmas，NENs)是起源于胃的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組罕見(jiàn)腫瘤，具有較強(qiáng)的異質(zhì)性1。，隨著上消化道內(nèi)鏡及分子影像學(xué)的進(jìn)步，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率逐漸提高，其發(fā)病率逐年上升[-3，根據(jù)分化程度，胃NENs可分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。分化好的NET又分為1-3型，其中3型只占10%~15%-3。相較于1型和2型，3型胃NET為非胃泌素依賴型，更具侵襲性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高(-7無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型患者首選根治性切除加淋巴結(jié)清掃。當(dāng)腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，腫瘤

　　1材料和方法

　　1.1 病例資料

　　回顧性收集2016年3月至2019年5月就診于中日友好醫(yī)院的3型胃NET患者的臨床病理資料，選取無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)組織病理學(xué)確認(rèn)的分化良好的胃NET;2)血清胃泌素水平正常;3)排除1型和2型胃NET;4)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病理結(jié)果由具備神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師重新評(píng)估。胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)病變并取活檢;腫瘤>1 cm時(shí)，采用超聲內(nèi)鏡評(píng)估胃壁浸潤(rùn)情況;應(yīng)用CT和MRI用以評(píng)估胃內(nèi)病灶情況、病變與鄰近器官或組織的關(guān)系、區(qū)域淋巴結(jié)狀況和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;部分患者可接受生長(zhǎng)抑素受體顯像或68Ga PET-CT用以評(píng)估淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的狀況。

　　1.2方法

　　本研究采用的病理分級(jí)為2019年世界衛(wèi)生組織

　　(WHO)第5版胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)系統(tǒng)[1，臨床分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版分期系統(tǒng)19)。

　　1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

　　采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、百分率表示，計(jì)量資料用xts或四分位數(shù)表示，分類變量的兩組間比較采用x檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量的兩組間比較采用曼-惠特尼檢驗(yàn)，應(yīng)用單因素及多因素邏輯回歸模型分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。以Pc0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2結(jié)果

　　2.1 患者的臨床病理學(xué)特征

　　研究共納入36例早期3型胃NET患者，1期19例(52.8%)，1期8例(22.2%)，1期9例(25%)，36例患者中，男、女分別為18例(50%)，平均年齡為(47.4±11.1)歲步，中位腫瘤直徑為1(0.3 ~5.3)cm，絕大多數(shù)腫瘤為單發(fā)(86.1%)，主要分布在胃底體(86.1%)，內(nèi)鏡下腫瘤形態(tài)以息肉樣多見(jiàn)(66.7%)，其次是潰瘍型(16.7%)和隆起型(13.9%)。中位Ki-67指數(shù)為1%，范圍在1%~25%，病理分級(jí)主要分布在G1，G2(97.2%)，而G3罕見(jiàn)(2.8%)，腫瘤的T分期則主要為T(mén)1(50%)，其次為T(mén)2(36.1%)，而T4僅占13.9%(表1)。

　　2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床病理學(xué)特征

　　本研究36例患者中，8例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(22.2%)。

　　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在年齡、性別、腫瘤數(shù)目及部位與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者無(wú)顯著差異。相對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者具有更大的腫瘤直徑(2.25 ns.0.8cm)和更高的Ki-67指數(shù)(3%us.1%)，此外，潰瘍型病灶更多見(jiàn)(50%);病理分級(jí)也更高，G2占75%;腫瘤T分期也以T4為主(50%)(表1)。

　　2.3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分析

　　本研究采用單因素及多因素邏輯回歸分析3型

　　胃NET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素(表2)。單因素結(jié)果顯示，腫瘤22cm、潰瘍型病灶、病理分級(jí)G2/3，T2/4是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，其比值比(odds ratio，OR)分別是10.12.5.、11.7.1376，多因素分析發(fā)現(xiàn)僅腫瘤直徑22 cm(OR=8.54，95%CI：1.16 ~ 62.96)和潰瘍型病灶(OR-10.97，95%CI：1.16 ~ 103.52)是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因子。

　　2.4 治療及預(yù)后

　　本研究36例患者中，行內(nèi)鏡下治療24例，其中包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)10例，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)8例，具體術(shù)式不詳2例。另外，行外科手術(shù)12例，1例胃局部切除術(shù)，11例胃癌根治術(shù)，其淋巴結(jié)狀態(tài)及清掃范圍見(jiàn)表3。患者行內(nèi)鏡下或手術(shù)切除后，常規(guī)內(nèi)鏡及影像隨訪，中位隨訪時(shí)間為55.5(11 ~116)個(gè)月，僅1例出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)非腫瘤相關(guān)死亡。

　　3討論

　　臨床上，3型胃NET比較罕見(jiàn)，容易誤診誤治，常需與1.2型胃NET作鑒別。3型病變?cè)诓±砗蛢?nèi)鏡下表現(xiàn)出的臨床病理特征較為獨(dú)特。與1.2型受高胃泌素滋養(yǎng)不同[01，3型為非胃泌素依賴型，胃泌素水平不高，病理上無(wú)萎縮性或肥厚性胃炎的證據(jù)。在內(nèi)鏡下，1.2型為多發(fā)的息肉樣小病灶(

　　Kawasaki等[1報(bào)道了一例單發(fā)3型NET的半帶蒂息肉樣病灶。Min等[6]報(bào)道32例3型胃NET，其中超過(guò)1/3的患者腫瘤直徑>1 cm，且均為單發(fā)病灶，主要為胃底體的隆起型病變。

　　了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征有助于早發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，避免僅進(jìn)行內(nèi)鏡切除而出現(xiàn)病灶清除不全的情況。早期3型胃NET患者預(yù)后良好，不同于胃癌，腫瘤表淺、直徑較小、未侵犯肌層和淋巴結(jié)的患者可行內(nèi)鏡下切除或外科局部切除。淋巴結(jié)的狀態(tài)對(duì)于3型胃NET的治療方式的選擇極為重要。本研究中22.2%(8/36)的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)報(bào)道相似7.10基于8例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和28例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征，本研究構(gòu)建了邏輯回歸模型，探索影響3型胃NET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素進(jìn)行量化。單因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑22cm、潰瘍樣病灶、G213.T2/4的患者容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多因素結(jié)果顯示僅腫瘤直徑2cm、潰瘍樣病灶是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。另有多項(xiàng)研究分析3型胃NET的臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、病理分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與本研究相似。

　　多因素分析結(jié)果提示病理分級(jí)并不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，有可能是因?yàn)楸狙芯績(jī)H納入1例G3患者。邏輯回歸分析的結(jié)果提示，在臨床上需要關(guān)注腫瘤直徑較大，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為潰瘍樣病灶，病理分級(jí)為G2G3，術(shù)前臨床分期較晚的患者，在治療前應(yīng)用CT/MRI來(lái)評(píng)估局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，以此選擇治療的方法。

　　另外，對(duì)于腫瘤直徑<2em，內(nèi)鏡下形態(tài)表現(xiàn)為息肉或隆起，病理級(jí)別為G1的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危患者，可建議行內(nèi)鏡治療或外科局部切除。韓國(guó)一項(xiàng)對(duì)50例3型胃NET內(nèi)鏡治療病例的研究發(fā)現(xiàn)，在平均43.73個(gè)月的隨訪中，未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)[0。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)鏡治療后的59個(gè)月的平均隨訪時(shí)間內(nèi)，僅有1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1/22)10。此外，一項(xiàng)來(lái)自日本的回顧性多中心研究報(bào)道，僅接受內(nèi)鏡下切除的48例3型胃NET患者，僅1例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均隨訪時(shí)間為32個(gè)月[5)。以上研究表明，內(nèi)鏡治療對(duì)于腫瘤<2 cm1]1.5 cm10和1 cm[15]，位置表淺，病理分級(jí)為G1的3型胃NET是安全有效的。這或許能提示，對(duì)于G1腫瘤患者，腫瘤直徑<2cm，局限于黏膜和黏膜下層，可考慮內(nèi)鏡下切除或外科局部切除。

　　本研究分析了無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型胃NET臨床病理特征，并探索了影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。3型胃NET腫瘤多為單發(fā)的、息肉樣病灶，部分可為潰瘍樣病灶，多數(shù)位于胃底體。相對(duì)于1、2型，3型胃NET病灶直徑較大，Ki-67指數(shù)較高。另外，腫瘤直徑22cm、潰瘍樣病灶、G2/3.T2/4的患者容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床上，需高度關(guān)注具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的患者，全面評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，以選擇最佳的治療方式。

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文章名稱： 3型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床病理特征及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分析

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