摘要：中國兒童約占總人口數的20%，但屬于他們的藥物只占總藥品數的2%。監測表明，中國兒童藥物不良反應率是成人的2倍，新生兒更是達到4倍，中國每年死于不良用藥者的1/3都是兒童。這是由于中國兒童藥物臨床試驗缺乏，很難真正獲得安全有效的兒童藥物，從而引發了兒童藥物危機。

　　關鍵詞：兒童用藥,實驗檢測,藥劑師論文刊發

　　中國的兒科藥理基地建設始于上世紀80年代。據國家食品藥品監督管理局發布的公告，截至2009年7月14日，獲得藥物臨床試驗資格認定的兒科專業增加到46個，但仍僅占獲得資格認定專業數的2.4%。同時，各專業的數量分布也不平衡：中醫兒科16個，小兒呼吸專業9個，小兒腎病、內分泌、神經病學、感染專業各3個，小兒消化、心臟病專業各2個，小兒血液病、皮膚、腫瘤、遺傳代謝、普通外科專業各1個。

　　1兒童臨床試驗的必要性

　　長久以來,在獲得有關法規部門批準后,藥品可在成人中使用,與此同時,雖然缺乏兒科患者臨床試驗或適當標示說明,在臨床上亦均可合法地被用于任何年齡層次的患者[4]。由于各種原因,制藥公司對進行兒科臨床試驗缺乏動力,這也造成了更多沒有兒科使用標識的藥物進入市場[5]。市場上除部分針對兒童應用的藥物(如疫苗和一些抗生素)外,其他藥物很少在上市前進行完備的兒科方面的研究[5]。由于沒有適當及時的兒科標識處方信息,臨床兒科醫師在為患者提供藥物時,缺乏兒科患者藥物的選擇、劑量、有效性以及不良反應的可靠數據作為依據,只能被迫在藥品使用標識外應用藥物[6],因此,治療失敗、不良反應甚至死亡事件均有發生。例如氯霉素在新生兒中引起灰嬰綜合征以及靜脈注射藥物苯甲醇引起的呼吸失調[7]等。在兒童中常用藥物之間的相互作用也尚屬未知,有報道稱,新生兒同服頭孢曲松與鈣可導致肺臟和腎臟內發生致死性反應[8]。以上臨床發生的嚴重示例,從科學倫理及生存權利的角度,凸顯了在兒童藥物研發及疾病治療方面進行深入研究的必要性和迫切性。同時,處于成長階段的兒童和成年人之間無論在生理還是藥物代謝水平上,均存在較大的差異,這也要求在藥物用于兒童的過程中,必須通過針對兒童的臨床試驗來檢測藥物的安全性和有效性[9],臨床實踐中對于兒童用藥,如果沒有高質量針對性的數據作為指導和支撐,將會為兒童患者帶來更大的風險。由于存在大量對兒童未驗證的上市藥物,為了獲取更好地預防及治療兒童疾病的知識來指導臨床使用,通過針對性的合理設計,并遵循倫理準則的臨床研究,將是獲取和拓展兒童臨床用藥知識的唯一途徑。需要指出的是,該類臨床試驗研究是科學地建立在大量依據臨床前動物實驗和成人臨床試驗數據的基礎上,應用模型和模擬方法進行兒童臨床試驗的合理設計,而不是單純在兒童患者中進行盲目性的直接測試。

　　2兒童用藥的特殊性

　　2.1兒童發育狀態對藥物動力學的影響

　　生長和發育是兒童成長的兩個方面。兒童的體格生長、受體和器官的發育、藥物代謝酶、藥物轉運蛋白等在不同發育階段都有所不同,使得藥物在吸收、分布、代謝和排泄等方面于不同時期存在顯著差異。因此,應根據連續成長和成熟(如體型大小、器官功能的階段),開展不同年齡段的針對性兒童臨床試驗。國際協調會議(InternationalConferenceonHarmonization,ICH)規定了兒科的5個年齡階段,分別為:①早產新生兒,妊娠不足36周、0至27d之間;②足月產新生兒,0至27d之間;③嬰兒,28d至23個月之間;④兒童,2歲至11歲之間;⑤青少年,12歲至16~18歲之間。同時,在不同的國家還有具體的年齡階段標準。不同階段的兒童,尤其是在10歲之前,身體內體液或者組織所含成分、器官功能均存在動態發育變化,處于非線性生長過程,對藥物的分布具有不同的影響。根據現在臨床常用的體質量或體表面積進行簡單的劑量標準使用藥物,會在兒童期的不同階段導致過量或劑量不足,從而產生藥物使用的危險性或無效性。

　　2.1.1兒童藥物的吸收當經非口服途徑給藥,藥物透過物理、化學和生物屏障進入人體后,年齡依賴的生理成分和生理功能對應的發育變化可影響藥物代謝的速率和程度。同時,還有多種因素決定了口服藥物的吸收速率和程度,包括胃腸道管腔內的pH值、肝膽功能、胃排空時間、腸道蠕動性、藥物代謝酶和轉運蛋白等。新生兒和年齡較小的嬰兒體內大多數藥物的吸收速率通常比較慢,而年齡較大的嬰兒與兒童相似[10]。

　　2.1.2兒童藥物的分布及藥物代謝年齡依賴的身體成分和血漿中蛋白水平直接影響了藥物在循環系統中的濃度和分布。新生兒和小嬰兒細胞外水分和全身含水量較大,總血漿蛋白的水平較低[11]。同時,新生兒和小嬰兒體內藥物代謝酶的數量和活性變化極大,在臨床上非常有必要進行年齡依賴的劑量調整。例如,CYP3A是胎肝中表達的一種主要的CYP亞型。CYP3A7表達在出生后達到最高,然后迅速降至不可測及的水平。CYP酶的活性出現的順序為:CYP2E1(出生后數小時內)、CYP2D6(CYP2E1之后)、CYP3A4和CYP2C(2C9和2C19)(出生后第1周內)、CYP1A2(出生后1~3個月)[12],這使得藥物代謝在該時間階段存在較大差異,不能使用同一劑量針對不同的時間進程。

　　2.1.3兒童藥物的排泄兒童腎臟的動態性成熟以及臨床治療相關改變都會影響腎功能,使得對主要通過腎臟排泄的藥物分布和清除有著較大的影響。另外,孕齡和出生后個體對環境的適應程度也是決定腎臟功能發揮的因素。一般而言,腎臟功能在胎兒器官發生的早期開始成長,在兒童期的早期發育成熟[10],因此對藥物的代謝起著關鍵性作用,這方面的研究工作亟待深入。

　　2.2兒童藥效學的特殊性

　　藥物的藥效學研究在兒科人群中開展極少,但是藥效學研究對于兒童存在一定的特殊性。例如,新生兒對嗎啡的敏感性升高可能是藥物代謝動力學差異所致,而非藥效學差異引起,其主要原因在于在阿片樣受體在其出生后尚未完全發育,該受體直至成年時才發育成熟。通常,在新生兒氣管內吸出術中常用的嗎啡目標鎮痛濃度為10~20μg/L,在大樣本早產新生兒中進行的關于嗎啡濃度(0~450μg/L)和新生兒氣管內吸出術中疼痛反應的研究顯示兩者之間并無相關性,在如此高的麻醉濃度條件下,早產新生兒缺乏吸出作用意味著其阿片樣受體發育不全?？梢?對新生兒中阿片樣受體的發育研究是研究嗎啡在這一特殊人群中藥效學的基礎。

　　2.3兒童藥物基因組學與兒童藥動學、藥效學的關系現代研究表明,藥物基因組對于藥物的藥代動力學或者藥效學都有一定的影響。單核苷酸多態性可影響新生兒體內的藥物代謝,但是由于其藥物清除功能尚未發育成熟,其影響的程度目前尚不明確。此外,藥物代謝酶的活性、轉運蛋白和受體都是由多基因決定的,這些都直接決定了藥物的作用存在不同的個體差異,藥物基因組學的研究解釋了患者中量效關系的差異性。因此,對藥物代謝動力學、藥效學與藥物基因組學之間相互作用的研究和認識,可以為兒科患者中依賴年齡的劑量個體化提供相關知識。

　　3兒童臨床試驗的特點

　　年齡依賴的生長和發育對藥物分布和作用表現出不同的臨床結果,從而為兒科患者給藥劑量的優化和個體化提供證據[13]。此外,研究者還需要通過在兒科人群不同階段進行的藥物安全性評價研究來發現可能發生的嚴重不良反應。因此,針對適當年齡的兒科人群開展兒科臨床試驗,用來表述兒科所用藥物的有效性和安全性是兒童用藥研究的必然途徑。Ⅳ期臨床試驗(上市后監督)能夠快速且系統地鑒定藥物在兒童中的不良反應,但是,藥物在兒童中未獲許可的狀態下使用或標識明示以外的使用限制嚴重阻礙了Ⅳ期兒童臨床試驗的開展。兒科標識和促成兒科標識的必要,是在兒科人群中開展標準Ⅳ期臨床試驗的重要法規監管步驟[14]。另一方面,對兒科臨床試驗的特異性設計是在該特殊人群中開展Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗取得成功的基礎和關鍵所在[15]。對于兒科臨床試驗而言,建模和模擬方法在臨床關鍵性設計和劑量優化方面起著重要的作用[16]。與此同時,可以將之前自成年人藥物臨床試驗中所獲得的知識融入兒科試驗中,這種方法將有益于試驗設計、數據分析以及在兒科人群中的劑量判定(如貝葉斯法)。目前,藥物研究領先的美國由于專利獨占權的推動,為藥物研發方在兒科人群中開展有效性臨床試驗提供了動力,從而使得研究兒科療效的臨床試驗大大增多。值得指出的是,對于兒科人群的研究,樣本量少的問題是一個重要的影響因素,但是這方面可以參考模擬研究的結果,模擬研究可緩解臨床設計與樣本量之間的矛盾,并在一定程度上減少在特定兒科人群中進行推斷性測試的必要。在這一點上,可以參考ICH在老年人群中開展研究的指南,該指南指出,藥物亦應該在老年人群體中開展充分的研究,從而使得藥物在該人群中的療效結果可以與在較年輕患者中獲得的結果進行比較。對于適用但不限用于老年人疾病的藥物,通常最低獲取100名患者的檢測就可以得到具有重要臨床意義的差異性結果,而對于一些罕見病治療的藥物,則參加臨床試驗的老年人數可相對降低。

　　4兒童臨床試驗設計的一些特點

　　針對疾病進展而建立的模型可以定量地說明疾病發生發展的進程。構建該類模型的重要作用之一是對處于不同疾病階段或者疾病層次的患兒,在給予不同治療方案時,可以幫助判斷治療的有效性。這些模型的建立可以充分幫助顯示疾病的生理學、疾病臨床表現、疾病進展三者之間的關聯,同時提供了個體患兒病況時程的縱向數據。從某種程度而言,兒科學為該領域提出了新的挑戰。當發育及成熟因素混淆和掩蓋疾病進程時,研究者必須了解其他生理、病理的相關信息,才能為臨床模擬或者設計提供有效的實施措施。在這一方面,一些研究人員通過疾病在兒童和成人之間的發展進程進行的比較研究,幫助建立用于指示兒科疾病發展進程的模型,這些將可能為兒科臨床設計、建模及模擬提供有力的技術支持和依據。實踐中,應用定量藥理學是合理設計兒科臨床試驗和獲取兒科患者最佳給藥方案的唯一途徑[17]。兒童臨床試驗的設計和數據處理大都依據“自上向下”或者“自下向上”的建模和模擬方法進行。“自上向下”的方法是基于傳統的依照數據處理的人群或個體藥動學-藥效學關系等模型,而“自下向上”的方法則更偏向于通過生理學為基礎的關系模式來表達其結構模型。其中,以生理學為基礎的藥動學-藥效學和機理模型源于藥理學、生理學和系統的綜合信息,被認為是用于優化兒科藥物治療的自下向上的方法,該“自下向上”法是“自上向下”法的補充。由于對于兒童患者,非生理學參數限定了房室結構模型,使得應用房室模型描述兒童藥物代謝動力學受到了一定的限制,這在一定程度上促使了必須以房室為基礎的結構模型作為框架,結合描述發育和成熟作用的非生理學表達式作為結構支撐來進行建模和模擬,因此,偏向于以生理學為基礎的成熟及發育因素為依據的“自下向上”法所構建的模型結構更容易被采納。然而,即便如此,由于我們對兒童各個發育階段的病理、生理因素尚無定量的了解,所以這些模型的精確度尚未得到大幅提高,使得目前雖然正在開展的平行相關性研究,從生理學關系模式中獲得信息的難度仍然很大,不過其中可定義的、明確的關系模式還是可以帶來突破性的信息[18]。值得注意的是,隨著針對兒科用藥研發計劃的臨床管理要求被用于成年人,以便獲得相關補充數據,使得該類方法越來越為臨床研究人員所熟知,從而為建模和模擬在兒科研發方案中提供了重要應用基礎。早期經驗還顯示,這些方法不僅在具有代表性的兒童中同“自上向下”的方法相一致(基于成年人數據),同時還可在模擬方案中用于證明食物和劑型對藥物作用的影響以及藥物相互作用研究的模擬方案[17]。

　　5結語

　　美國和歐洲分別于1997年和2007年相繼立法要求在兒童群體中進行臨床研究。根據美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的資料,此項立法已增強了各方面對兒童用藥及其藥物研發的意識,并促進了在兒童中更安全有效地使用藥物。來自FDA的數據顯示,到目前為止已有的394種藥物有兒童藥物標識,為兒童更安全有效用藥提供了堅實的基礎。雖然通過兒童臨床試驗得到了相關數據,但不斷有如無效性及安全因素等頗具挑戰性的問題產生出來。這些具爭議性的問題可能是在兒童從出生到18歲過程中,由其生理發育成熟和生長過程的不均一性,以及疾病病因和致病因素的不同性造成的。應用如建模模擬和有電腦模擬出的兒童等等前沿領先的技術,可以將先驗性的數據整合入未來臨床試驗的設計。定量藥理學在兒童臨床試驗的設計和兒科患者最佳給藥方案的制定中起著不可估量的作用,這一點已被美國和歐盟各國多年來的兒童藥物研發和臨床用藥的實踐所證實。