本篇畜牧獸醫論文發表對歐美養豬業抗生素使用現狀的分析，歐美對養豬業抗生素使用具有嚴格的限制，目前歐盟正極力限制第三代頭孢菌素在獸藥上的使用，因而建議，在做出最后的結論和評價之前，需要開展進一步的工作以確定獲得更精確的腸道濃度的數據。而且，我們可能需要對一些抗生素實行更嚴密的殘留限制條件，即下調至1%，因為它們可能會與一些抗球蟲藥聯合使用。

　　《廣東畜牧獸醫科技》原:《畜牧獸醫科技》創刊于1976年3月，由廣東省畜牧獸醫學會和廣東省農業科學院動物科學研究所、動物衛生研究所聯合主辦，編輯部設在廣東省畜牧獸醫學會。辦刊宗旨是加強國內畜牧獸醫科技情報交流，報道國內外畜牧和獸醫的科技動態、新成果及先進經驗，為促進畜牧生產發展和本學科的科研、教學事業服務。

　　一、飼料中使用抗生素需出具獸醫的處方?

　　畜牧業中抗生素的濫用問題引起了FDA( 美國食品及藥物管理局) 的高度重視，墨西哥卷餅速食店(Chipotle)對FDA 此舉十分看好。但Chipotle 也表示，相關機構和農業部門還需要做很多工作。Chipotle 公司認為此自愿性質的計劃(減少對動物使用抗生素)是FDA 做出的良好開始，但它認為，限制農業中抗生素的濫用仍需進一步干預。

　　“我們很高興看到，FDA 終于關注到了農場動物抗生素的濫用問題，并且FDA 還對此采取了行動”，Chipotle 的創始人、董事長兼聯合首席執行官Steve Ells說，“特別是現在抗生素用于預防疾病仍然是合法的，而且養豬戶遵守這項計劃與否完全出于自愿原則。可見，這項計劃離最終目標還有很大的一段差距。雖然FDA 在推動改革上有很好的方案，但還是希望他們密切監控進展情況，因為養豬戶在任何時候都有可能停止使用抗生素，但幾乎沒有人會自行選擇這樣做——這必須要有規范。”

　　FDA 的提案是“建議”(不是“要求”)雞肉、牛肉和豬肉生產商減少抗菌促生長劑的使用量，但允許用于治療、預防和控制疾病的抗生素使用。根據該計劃，飼料中使用抗生素需要出具獸醫的處方。FDA 表示希望該提案能減緩抗生素的濫用問題。此前，抗生素的濫用導致了人對抗生素產生耐藥性。

　　“我們餐廳提供的肉全部來源于人道方式飼養出來的動物，沒有使用任何抗生素，因為我們相信，動物應該受到良好的照顧，而不是靠化學藥品。”Ells 說，“那些自愿性準則似乎不太可能改變農戶依賴抗生素(‘毒品’)的做法。這項提案是FDA 走出的關鍵的第一步，但還需要更加強有力的措施，才會有根本意義上的變化。”在Chipotle，抗生素只允許用于治療患病的動物，但此后，這些動物將從供應餐肉中移除。Ells 說，“我們當然希望，畜牧行業遵循FDA 的提議，認識到我們的日常食物可以以對動物、環境和人類健康都友好的方式來獲得。”

　　二、歐盟正極力限制第三代頭孢菌素在獸藥上的使用

　　發表在匈牙利《人與動物》雜志(Szmolka 等，2012)上的一片文章闡述了胸膜肺炎放線桿菌菌株耐藥性的臨床重要性。文中說到，大腸桿菌普遍存在各種生物體中，主要居住在腸道中，可引起臨床感染。這種臨床感染在豬身上主要表現為腸炎，可浸入血液中并造成大腸桿菌敗血癥，往往會造成仔豬的死亡。在人群中則表現為尿路感染、血液和傷口感染。對家禽、豬和牛體內的菌株進行篩選，發現這三者對慶大霉素(氨基糖甙類抗生素)都有耐藥性。此外，將攜帶這種基因(慶大霉素耐藥性基因)的菌株與人類菌株(攜帶此基因，同時攜帶其他的多抗性基因)進行比較。實驗中，研究人員使用了在英國開發出的一種新型芯片技術系統。該系統能識別出引起耐藥性的單個基因—— DNA 位點(見表1)。

　　從表中看出，不同的物種中(家禽、豬、牛、人)氨芐青霉素(青霉素/β- 內酰胺抗生素)和慶大霉素共同作用，達到耐藥作用，菌株的耐藥性在68% ～ 92% 之間。

　　但當頭孢菌素(頭孢噻肟和頭孢他啶)到達了重要的第三代時——第三代頭孢菌素被廣泛使用在人身上——牛體內的菌株表現出對頭孢噻肟的耐藥性，而在家禽和豬體內沒有耐藥性表現，人體內的頭孢噻肟耐藥性則為65%。動物對頭孢他啶沒有耐藥性，人體耐藥性為25%。其中，該文章的作者認為，目前，各大醫院常常將慶大霉素和β- 內酰胺類抗生素合用，用于治療人體嚴重的細菌感染，這種現象使得研究人員選擇了對人體內相應的抗性基因展開研究，而不選擇對動物大腸桿菌菌株展開研究。也就是說，研究最終目的是服務于人類疾病治療，而不是在動物身上使用。而另一篇與此類似的文章關注的是瓦尼等人所著的胸膜肺炎放線桿菌對β 內酰胺類抗生素的易感性方面的報告(2012)[ 見表2]。

　　過去15 年中，胸膜肺炎放線桿菌對阿莫西林的耐藥性已經升至80%。通常情況下，這種耐藥性是由于該細菌產生的β- 內酰胺酶所起的作用，β- 內酰胺酶破壞了青霉素和β- 內酰胺的基本環狀，并阻斷了抗生素的作用。 歐盟最近對胸膜肺炎放線桿菌菌株做了調查。調查發現，耐藥水平保持在5%(Felmingham,2009)，由此看來，上述意大利的數據(胸膜肺炎放線桿菌對各種β- 內酰胺類抗生素的耐藥性)是異常嚴重的。有趣的是，大部分的耐藥性可以通過阿莫西林、β- 內酰胺酶和克拉維酸的組合作用相互抵消，這種組合作用可以防止抗生素的抑制作用。耐藥水平大幅下降到10% 以下。第一代頭孢菌素——頭孢氨芐的耐藥性也到達非常高的峰值(達50%)，這出乎所有人的意料。第三代頭孢菌素——頭孢噻呋的耐藥性也相當低(低于 15%)，這明確表明了，常見的頭孢菌素和其他β- 內酰胺酶對胸膜肺炎放線桿菌能發揮作用——這也解釋了上述兩者受廣泛使用的原因。

　　目前，歐盟正極力限制(甚至禁止)第三代頭孢菌素在獸藥上的使用。但上述數據表明，第三代頭孢菌素在獸藥上地位還是非常重要的，程度就好比胸膜肺炎放線桿菌對豬群所造成的致命程度。而且，相關數據還顯示了此類產品(頭孢氨芐)可帶來的各種好處和臨床重要性，如克拉酶酸(β- 內酰胺酶抑制劑)能使β- 內酰胺類抗生素保持作用。

　　根據匈牙利研究所得的數據表明，人體對第三代頭孢菌素的耐藥性主要是受人類藥物的使用誘發出來的。但是，意大利的數據則證實，我們不能過分依賴抗生素的使用，而必須開始負責任地、理智地使用抗生素。

　　三、分析豬全價料中常用的幾種預混藥物

　　在全價飼料中往往會預混藥物。因此，當飼料生產商從生產一類飼料轉變到另一類飼料時，有可能會出現抗生素殘留的問題。那么，何種程度的抗生素殘留水平是可以接受的呢?我們是否能夠知道這可能會造成怎樣的影響呢?

　　根據近期荷蘭經濟部、農業部和創新部的意見，到2015 年農業中抗生素的使用量將減少60%，其中的一項措施可能是禁止在飼料內預混藥物。此外，來自飼料抗生素殘留的風險對其他所謂的非藥物性飼料來說，也被認為是一種額外的威脅，因為它有可能誘發一些共生細菌產生耐藥性，如大腸桿菌或腸球菌以及潛在的人畜共患菌，如彎曲桿菌，主要引起人類的食物中毒。

　　不過，作者認為不用過于擔心少于3% 的抗生素殘留所可能造成的任何風險，而值得注意的是一些可能涉及的潛在風險。因此，作者決定把重點放在標準的豬預混料中正常抗生素的水平。實驗中的一個數據模型可用以評估小腸和結腸的腸內容物濃度(Burch, 2007)，以及比較他們對豬群腸道內細菌最小抑菌濃度(MICs)的影響。

　　四、藥敏試驗模型

　　結腸內容物的濃度可從參考文獻或使用基本模型來推導。25% 的結腸內容物或糞便濃度(CCC)評估為小腸內容物的濃度(SICC)。

　　一些抗生素對豬大腸桿菌(腸道共生菌)和結腸彎曲桿菌(人畜共患菌)有積極地抑制作用;而另一些抗生素則對大腸桿菌沒有明顯地抑制作用，如大環內酯類抗生素、泰樂菌素等。腸球菌的結果主要是糞腸球菌和屎腸球菌以及結腸彎曲桿菌。不過，在所有的動物品種中(包括豬、雞和牛)，僅有個別豬的報告結果中沒有此兩種腸菌屬。

　　五、各類抗生素的比較

　　1. 四環素類抗生素(金霉素)。四環素是目前歐盟內的豬飼料中最常用的抗生素，主要用于預防控制呼吸系統疾病，同時也用于控制回腸炎。在2002 年，漢森和其他人員闡述了金霉素在糞便內的濃度。在英國，400 ppm 的金霉素是最常見腸內容物水平，而通過計算，結腸濃度的水平估計為56 μ g/g。

　　結腸內容物濃度含3% 的獸藥殘留可能會對非常少量的一部分大腸桿菌和結腸彎曲桿菌分離株有影響，但這應該對小腸內容物濃度并沒有任何影響。金霉素可以在厭氧環境下起作用，如能在結腸中發現。當使用400ppm 的金霉素時，已有大量的耐藥性試驗觀測到機體內金霉素(>70%)的水平超過臨床分界點56 μ g/g。這個研究模型結果強調，治療性使用金霉素遠比飼料殘留具有更嚴重的耐藥性影響。

　　2.β- 內酰胺類抗生素(氨芐西林/ 阿莫西林)。在飼料中，我們經常會添加400 ppm 的阿莫西林以治療豬鏈球菌所可能導致的腦膜炎和關節炎。阿莫西林一般從腸道內吸收(約30%)，因此，潛在剩余的大量阿莫西林可以進入結腸內容物內。在這里我們并沒有公布的精確數據可以使用，所有我們按照最壞的情況，所有剩下70% 的阿莫西林都用于計算之中。它也可能集中在結腸或厭氧的環境。

　　研究結果表明，結腸中，阿莫西林的濃度對一定數量的大腸桿菌和結腸彎曲菌的敏感菌株都有作用效果(這里假設藥物通過小腸沒有較大的結合或廣泛的分解，如青霉素)。而且，小腸內藥物有3% 的殘留也可能會有輕微的影響。

　　3. 氨基糖苷類抗生素(新霉素/ 卡那霉素)。在飼料中，我們常添加220 ppm 的新霉素，以控制由大腸桿菌引起的斷奶仔豬腹瀉。這與馬蘭(2010)使用的卡那霉素的作用機制和耐藥性的發展模式非常相似。新霉素在腸道內的吸收非常不充分(<10%)，因此在研究模型中采用了90% 的計算數字。這里不考慮腸道內的任何分解或結合作用。新霉素在厭氧環境中不發揮作用，這使得小腸內容物濃度可能更具有代表性。

　　藥物在小腸內容物濃度有3% 殘留的情況下，對大腸桿菌沒有預期的作用效果，但對結腸彎曲桿菌卻具有相當顯著的效果。然而，與其他的常用抗生素相比，其臨床耐藥性的發生機率相對較小。

　　4. 磺胺類抗生素(磺胺甲惡唑)。磺胺類抗生素很少單獨在豬身上使用，而常會與甲氧芐氨嘧啶聯合使用。

　　然而不幸的是，在馬蘭(2010)的報告中沒有可供使用的聯合MIC 數據。我們常會在飼料中使用250 ppm 的磺胺類抗生素，其在腸道內的吸收效率很好，可達到90%，因此理論上只有約10% 的藥物會通過小腸進入結腸內。

　　藥物在結腸和小腸內容物的濃度遠低于大腸桿菌和結腸彎曲菌的MICs。因此我們認為，藥物在3% 的殘留情況下，對抗生素耐藥性的選擇沒有影響。

　　5. 大環內酯類抗生素(紅霉素/ 泰樂菌素)。在馬蘭(2010)的報告中，紅霉素被作為大環內酯類家族的代表，其中包括廣泛使用的泰樂菌素，主要用于治療胞內勞森氏菌所引起的住增生性腸炎以及肺炎支原體所引起的流行性肺炎。從Karanikolova 和其他人(2010) 的報告中，最新腸道內容物濃度的數據可供使用，飼料中藥物的包含率調整為100 ppm，則估計藥物在結腸內容物的濃度水平有38.2 μ g/g，而在回腸(小腸末端)的濃度水平也有14.2 μ g/g。

　　3% 藥物殘留的回腸內容物濃度低于所記錄的MICs水平。由于泰樂菌素在厭氧環境下才具有活性，因此結腸內容物濃度可能最具有代表性，但這似乎只對一些腸球菌和結腸彎曲菌的分離株有輕微的影響。(這同樣是假設所有的藥物濃度是可利用的，而且不會與內容物相結合。)作者認為，可溶性磺胺類抗生素通常與甲氧芐氨嘧啶聯合使用不會對大腸桿菌和結腸彎曲菌產生影響。新霉素可能會對結腸彎曲菌分離株有影響，不過耐藥性不是主要的問題，這表明藥物的作用機制僅僅導致很低的耐藥性。在歐盟的許多國家中，目前在飼料中是不允許使用新霉素。相比之下，金霉素的耐藥性在大腸桿菌和結腸彎曲菌中十分普遍。與治療性使用相比，3% 的藥物殘留可能對耐藥性的選擇僅有輕微的影響。根據模型數據顯示，阿莫西林確實對大腸桿菌和結腸彎曲菌的耐藥性選擇有潛在的影響，因為它在結腸內富集。而其他β-內酰胺類抗生素，如青霉素G 在腸道內非常不穩定，會在結腸內降解，因此需要進一步的研究以制定更明確的數據。泰樂菌素在飼料中含有3% 的殘留率將會表現較低的風險。

　　總而言之，我們可以推斷一般3% 的藥物殘留，與歐盟食品安全局(EFSA)所批準的抗生素殘留容忍極限類似，相比于常規治療性使用抗生素，是不太可能導致主要耐藥性的進一步發展。然而，這里有一種可能，即一些抗生素，如阿莫西林即使在較低濃度下，也可能會產生一定的影響。