摘要：LIF已在活化的T細胞、單核細胞、神經膠質細胞、肝成纖維細胞、骨髓基質細胞、胚胎干細胞、胸腺上皮細胞等多種細胞中發現有LIF的表達。文章發表在《亞太傳統醫藥》上，是臨床醫學論文范文，供同行參考。

　　關鍵詞：白血病,抑制因子,生殖狀況

　　LIF受體α鏈為低親和力受體，其結構屬于紅細胞生成素受體家族成員，含有2個該家族特征性結構域。gp130是LIF受體的另一個亞單位，與LIF受體α鏈共同組成高親和力受體。LIF受體分布較廣泛，如脂肪細胞、成骨細胞、神經細胞、胚胎癌細胞、胚胎干細胞、M1白血病細胞以及活化的巨噬細胞等。

　　白血病抑制因子(leuckemia inbibitory factor,LIF)為白介素6(IL-6)家族中一員, 有6種白細胞介素的多向性的細胞活素，最早因它能抑制髓樣白血病細胞系M 的增殖和促進其分化而得名[1]。LIF在不同的組織和細胞中有不同的生物學活性, 能調節胚胎干細胞、原始生殖細胞、肝細胞和內皮細胞等多種細胞的生長和分化。

　　1 LIF及其受體的結構與信號傳導

　　LIF基因是單拷貝基因，在人和鼠分別位于第22號和第11號染色體上，由3個外顯子和2個內含子組成。LIF受體復合物由一個低親和性受體(LIFR)及一個高親和性受體(gp130)組成。LIFR還有LIFRα及LIFRβ兩條鏈。LIF先以較低親和力與受體α結合，然后與gp130相互作用形成親和力高的復合物，二聚體形成后gp130磷酸化，激活Janus酶，磷酸化下游的信號傳導子及轉錄激活子(stat)蛋白，從而進入核內激活下游轉錄因子，產生一系列的生物效應。

　　2 LIF與胚胎發育

　　早在1988年Smith等就發現LIF能抑制胚胎干細胞(ES)的分化，并保持其增殖潛能。而重組LIF抑制了鼠胚芽細胞的變異，抑制原始外胚層形成，但可誘發原始內胚層分化。此結果證明，LIF在鼠早期胚泡成長與發展中起重要作用。1999年Chen在人和鼠著床前的胚泡中均發現有LIF及LIF受體的轉錄[2],同年Hirzel報道LIF表達缺失可導致斑點臭獾的胚泡滯育，而增加LIF的濃度則可使滯育的胚泡重新發育并著床。

　　LIF還可以提高體外培養的人胚胎形成率，改善胚胎質量。1992年Steward[5]報道LIF缺乏的胚胎發育交雜和胚胎小。Penkov[6]研究對桑椹胚階段在培養皿中添加不同劑量的LIF，結果顯示，所有加入LIF的胚胎發育比對照組平均增加了3.16%，且植入時形成的胎盤也較好。這些證明LIF促進了胚胎的發育，是胚胎形成及發育中重要的細胞因子之一。

　　在卵泡液中也檢測到LIF的表達，并且在排卵前成熟卵泡中，LIF蛋白濃度極高。Northem原位雜交及RT-PCR研究臭獾發現其子宮產生兩種LIFβ轉錄產物，其濃度在胚泡發育期升高，在胚泡激活后有所減少[7]。這些研究表明，LIF可促進胚胎發育，提高胚胎質量及存活力：而且LIF可能通過促進胚胎的滋養外胚層發育從而提高胚胎的著床能力，提高胚胎從外界獲取營養的能力。

　　3 LIP與胚胎著床

　　不孕婦女導致不孕的原因很大程度上是因為著床失敗。胚胎著床是胚泡與子宮內膜之間復雜的相互反應過程，許多實驗證明，LIF參與著床過程，對胚泡孵化、子宮內膜容受性和滋養層的黏附都有明顯關系。LIF在子宮內的表達已在不同哺乳動物得到證明。LIF mRNA的轉錄和蛋白翻譯主要在子宮內膜腺上皮細胞中完成，然后將合成的蛋白分泌到子宮腔中發揮作用[8]。

　　LIF在狨屬增生期子宮內膜中表達缺失，在黃體中期子宮內膜腺體細胞基質中發現有LIF表達，在黃體中期達到最大強度，黃體晚期開始下降[9]。在人類[10]免疫染色法檢測到LIF在子宮內膜腔上皮中表達最高，其次是腺上皮，基皮中最低，腔腺上皮LIF表達在濾泡期最低，圍排卵期升高，黃體期表達最高，而在基質中則無明顯周期性。

　　在行IVP-ET過程中，其體外受精及胚胎移入子宮的成功率為80%～90%，而妊娠率只有20%～30%，妊娠率不高的主要原因之一是著床失敗。所以胚泡能否著床是人類生殖起始的關鍵。許多細胞因子參與著床過程，目前LIF被認為是最關鍵的因子之一。Hambartsoumian 等[17]研究行IVF時多次植入失敗的不明原因不孕患者，對不孕婦女的月經周期不同時期的子宮內膜LIF研究發現，LIF明顯下調并且無LIF峰，進一步說明母體LIF是胚泡植入的前提條件，胚泡著床期LIF的下調可能是早期妊娠失敗的原因。

　　4 激素對LIF分泌的調節

　　LIF不僅與其他細胞因子之間相互調節，且它還受到激素內分泌的嚴格調控。進一步研究還發現，原因不明的不孕癥婦女子宮內膜LIF的表達較正常婦女減弱甚至缺失，這提示LIF的異常表達可能是原因不明的不孕癥患者著床失敗的原因之一，也為不孕癥的治療及節育技術提出了一條新途徑。

　　在人類中，LIF表達高峰出現在排卵后，而此期子宮內膜主要處在孕酮的影響下，而在排卵后的婦女用孕酮受體拮抗劑—米非司酮治療后，引起其預計著床期內LIF在內膜腺體免疫定位的減少[22]，這暗示人LIF的表達受孕激素的調控。Ledee-Bataille等將患者分成多囊卵巢綜合征組(PCOS)及月經周期規律的不孕患者組進行體外受精胚胎移植(IVF)，他們提取兩組患者排卵前卵泡液進行測定，結果顯示PCOS組卵泡液中LIF及孕激素濃度明顯低于不孕患者，LH/FSH與LIF濃度呈反比，而且盡管兩組患者在年齡及適應證等方面差異無顯著性，但是PCOS組著床率卻明顯低于不孕組[7]，因此，他們認為卵泡液中的LIF是胚胎營養素。同時也從側面提示LIF與孕激素有著密切的關系。

　　Piccinni[23]研究發現孕激素可誘發T細胞產生LIF增加，而LIF同樣受IL-4調節。Delage等[24]發現IL-1和IL-4可增加人子宮內膜LIF的分泌量。這一研究可總結為孕激素誘發IL-4分泌增加，而IL-4又可使LIF增加，因此有些學者認為，在除了小鼠以外的大多數哺乳動物中雌激素對LIF表達并無十分重要的影響，而孕酮作為在許多種類著床中起主導作用的激素，可調節LIF表達。Hambartsoumian等[25]研究認為在體外培養中孕酮對LIF的表達起抑制作用。但Arici[26]等研究認為，在培養皿中甾體激素并不能增強子宮內膜細胞的LIF的表達。目前人類LIF表達的孕激素調節還存在諸多爭議，對其機制仍需進一步研究。

　　泌乳素和糖皮質激素也影響LIF mRNA的表達。其中泌乳素上調LIF的分泌，而糖皮質激素主要通過加速LIF mRNA的降解，從而減少LIF蛋白質的合成[27]。

　　5 其他因子對LIF的調節

　　胚泡與子宮內膜的黏附是黏附分子作用的結果，LIF可刺激滋養細胞分泌纖連蛋白，提示LIF又促進黏附的作用。王麗[28]研究表明：LIF可促進子宮內膜容受性的特征性分子-子宮內膜上皮細胞整合素β3的表達增加。Sawai等[29]報道IL-1、TGF、TNFα可增加子宮內膜LIF的表達，且隨劑量增加影響程度加重。Perrier等[30]研究發現：HCG增加了卵泡期和分泌期子宮內膜上皮細胞的LIF分泌。

　　同時還提示胰島素1、2及TGFа對LIF分泌有促進作用。此外，Rodriguez[31]等發現在植入時，帶有LIF處理的子宮腔上皮細胞體內都顯示了CochmRNA的上調，提示可能受LIF的潛在調節。Fedorcsak P[32]及Takahashi Y[33]兩位學者分別報道，SOCS 3細胞因子信號抑制體、STAT3蛋白信號分子等可能受LIF調控在著床中起生理或病理作用。以上研究足以說明LIF在生殖中的調節的重要性、復雜性和網絡性。

　　6 LIF在生殖醫學中尚待解決的問題

　　LIF是近年來國內外研究較多的細胞因子之一，它對胚胎著床所起的作用已基本得到了廣泛的認可，但LIF作為調節胚胎發育，控制著床的因子，它是如何發揮作用的，它的激素調節機制以及與其他細胞因子之間的相互關系還有待于進一步研究。LIF作為著床重要因素可為不明原因不孕癥婦女提供一個新的診療方案，并且它將為體外受精-胚胎移植的成功提供保障，也為節育技術的發展提出了一條新思路。

　　發表醫學論文專業期刊推薦：《亞太傳統醫藥》雜志是由中國國家新聞出版總署和國家科技部批準中國民族醫藥學會主辦在海內外公開發行的傳統醫藥行業發展與學術研究綜合性月刊。內容以傳統醫藥(尤其中醫藥)的繼承與發展為重點，關注行業熱點、重點、難點，介紹中國及亞太各國傳統醫藥的經驗、理論與實踐，傳播行業資訊，促進國際交流合作。2005年創刊，郵發代號38-143。