正確認識有關心腎綜合癥的原因，有關此病產生的原因有哪些，應該如何來預防此病的產生及治療此病呢?心腎綜合征治療中一個主要爭議是利尿劑的使用。由于利尿劑抵抗和并存的腎功能不全而使用大劑量利尿劑，是CHF患者預后較差的結果而不是原因。目前有學者認為，大劑量持續靜脈點滴袢利尿劑或與噻嗪類利尿劑合用可以增強利尿效果和安全性，與正性肌力藥物，如多巴胺等合用也可增加利尿作用。但在臨床應用中，袢利尿劑或與噻嗪類利尿劑合用需要特別注意監測不良反應，如低血鉀、腎功能惡化或脫水。一旦臨床狀況改善則不建議長期聯合治療。
摘要：由于心腎綜合征治療難度大,預后差,早期診斷和早期干預治療就顯得至關重要。診斷方面,經典的心腎損傷的標記(如肌鈣蛋白、血肌酐)出現異常時,心腎往往已經出現不可逆的損傷。目前已發現NGAL、胱蛋白酶抑制藥C可以提示早期腎損傷,均早于血肌酐出現異常;此外,已有研究證明,髓過氧化物酶和腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6等細胞因子對心腎綜合征有早期診斷意義,早期診斷心腎損害的高靈敏度、高特異性指標目前也正處于研究階段。
關鍵詞：心腎綜合癥,醫學治療,臨川醫學論文
1心腎綜合征的分型
Ronco等[3]根據心腎綜合征的發生、發展將其分為5型,以區分急性或慢性、最初出現衰竭的是哪一個器官或在全身性疾病影響下心、腎都為始發器官。Ⅰ型為急性心腎綜合征:心功能突然惡化引起的腎臟損傷,如急性心源性休克及急性心力衰竭發作;Ⅱ型為慢性心腎綜合征:慢性心功能不全引起的進展性慢性腎臟病,例如慢性心力衰竭;Ⅲ型為急性腎心綜合征:腎功能的突然惡化引起的急性心臟損害,如急性腎臟損傷或急性腎小球腎炎引起的心力衰竭、心律失常或心肌缺血;Ⅳ型為慢性腎心綜合征:慢性腎臟疾病引起的心功能下降、心肌重建、舒張期功能障礙,增加了心血管疾病的危險,或其他,如慢性腎小球間質疾病引起的貧血的加重;Ⅴ型為繼發性心腎綜合征:全身性疾病引起的心臟和腎臟的功能障礙,如糖尿病和敗血癥等。
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2心腎綜合征的病理生理機制
根據心腎綜合征分型的不同,從原發病到形成心腎綜合征這一疾病狀態的機制也不盡相同,但目前的研究發現,有幾種病理生理機制在心腎功能的進行性惡化過程中發揮著重要作用,使心腎的交互影響陷入一種惡性循環之中:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosteronesys-tem,RAAS)激活、活性氧族/一氧化氮(reactiveoxygenspecies/nitricoxide,ROS/NO)失平衡、慢性炎癥狀態、交感神經系統激活。
2.1RAAS激活心功能不全時,心排血量和動脈灌注量下降,動脈壓力感受器和腎內的感受器受到刺激,引起精氨酸加壓素和腎內交感神經激活,球旁細胞釋放腎素,激活了RAAS,RAAS反應暫時通過外周和腎臟血管收縮和水鈉潴留維持充足的血容量和灌注壓,但也同時直接或間接地引起了心臟和腎臟的損傷。水鈉潴留和外周動脈收縮又可反過來加重心臟的負荷,從而進一步加重心功能不全,引起心排血量的逐漸下降;RAAS的激活使腎小動脈收縮,腎小球內高濾過壓,腎組織缺氧,進而發生腎小球硬化和蛋白尿,使腎功能不斷惡化[4]。同時,由此引起的心、腎組織缺氧、炎性反應、促纖維化等有害細胞因子釋放,在結構上引起心室重構、心肌和腎臟組織纖維化,進而加重心、腎功能的損害[5]。從而引起腎血流和腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate,GFR)的進一步降低,再進一步激活RAAS,于是形成了心、腎功能不斷惡化的惡性循環。慢性腎臟病患者常伴發的容量超負荷、高血壓、貧血等又可引起或加重心功能障礙,繼而激活RAAS,引發上述一系列反應。
2.2ROS/NO失平衡氧化應激反應是慢性心力衰竭過程中的一個特征[6]。無論是原發心功能不全還是原發腎功能不全,均可引起RAAS系統的激活,從而引起血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ,AT-Ⅱ)增多。AT-Ⅱ在血管平滑肌細胞中、心肌細胞中和腎小管上皮細胞中均可激活NADPH氧化酶和NADH氧化酶,引起ROS生成增加[7]。ROS對活的組織有許多不良作用,可以加速細胞的老化、引起細胞凋亡、引起炎性反應,加速臟器的功能惡化。有研究證實,活性氧產生增多或抗氧化物質減少引起的氧化反應增強將導致收縮功能增強和內皮功能障礙、心肌細胞凋亡和壞死、心肌間質重構[8]。收縮功能增強和內皮功能障礙可直接引起腎臟功能損害,或通過激活RAAS進一步損害心臟和腎臟功能。
2.3慢性炎癥狀態炎性細胞激活后的確切作用尚不清楚,但心力衰竭和腎衰竭時均存在持續的慢性炎癥狀態。慢性腎功能不全和血清C反應蛋白水平的相關性對心肌梗死和患者死亡具有重要的預測價值。慢性腎功能不全時,循環血C反應蛋白和白細胞介素-18、白細胞介素-6、腫瘤壞死因AT-Ⅱ可以與AT1受體結合可以促進成纖維細胞分裂、合成膠原,并增加成纖維細胞生長因子的表達[9]。由此,AT-Ⅱ發揮了直接或間接的促纖維化作用,促進了心腎組織的損傷。此外,AT-Ⅱ還可以活化單核細胞,使其粘附性增強,并分泌腫瘤壞死因子等促炎性因子,還可以作用于平滑肌細胞,使其表達內皮縮血管肽,而內皮縮血管肽可以引起細胞間質內的纖維化。炎癥也能加重心力衰竭,心力衰竭患者血漿和心肌腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平升高,且與病程一致。減輕炎癥程度的治療已被證實在患有早期心力衰竭的患者和同等條件的動物模型中都能改善血流動力學指標[10]。
2.4交感神經系統激活心力衰竭患者腎臟血流的減少可引起壓力感受器介導的腎交感神經激活,腎上腺素能激素釋放增加。在同時伴有腎功能不全時,腎臟對腎上腺素能激素的廓清也會降低。持續的交感激活可引起心室肌內的β腎上腺素受體尤其是β1受體減少,胞內肽-受體解偶聯。有實驗顯示,雙側腎交感神經去除術后12個月,腎去甲腎上腺素分泌和腎素激活減少,全身血壓下降[11]。由此可見腎交感神經激活的全身效應。此外,交感神經的激活可引起腎內血管管壁平滑肌細胞和動脈外膜成纖維細胞的增殖,從而降低腎血管的順應性,加重腎組織的缺血缺氧;交感神經激活過度還可使心律穩定性降低、心律失常增加,同時影響脂質代謝,誘發RAAS激活、ROS物質生成增加和免疫系統激活。上述幾種機制在心腎綜合征的發生發展中具有非常廣泛的聯系,RAAS激活本身可以引起心腎功能的惡化,又可以通過繼發的炎性反應、活性氧族的損傷及腎交感神經活性增高,引起心、腎組織的損傷和功能的惡化,炎性反應、活性氧族及交感神經過度興奮可直接引起AT-Ⅱ的生成增加,對心腎組織結構和功能的影響又可再進一步激活RAAS,造成心腎功能的繼續惡化。在對心腎組織結構和功能的影響方面,上述幾種機制相互促進,交互作用,使患者的心腎功能處于不斷惡化的惡性循環狀態之中。其中,RAAS的激活作用最為確切,在幾種機制之中似乎處于核心地位,但在心腎綜合征的發生發展中,在哪一個時期哪一種機制起到主要作用,以及是否尚有其他的病理機制參與其中尚未明確,這也為心腎綜合征的治療帶來了難以解決的問題。
3心腎綜合征的治療
心腎綜合征難以治療主要是由于心臟和腎臟對循環血容量的要求都非常高,調整循環血容量在一個合適的范圍,使其既不會因過多而引起心功能失代償,又不會因過少而引起腎血流灌注不足,是需要解決的首要問題。目前,尚缺乏大規模臨床試驗的證據來提供確定的心腎綜合征治療方案,可能有益的治療:利尿藥、血液凈化、血管擴張藥、ACEI和ARB、EPO、抗利尿激素阻滯藥和腺苷阻滯藥等。3.1利尿藥是心力衰竭治療時的常用藥物,可有效地減輕心臟的負荷。合理地使用利尿藥,如根據腎功能、收縮壓等情況用緩慢地滴注代替注射襻利尿藥,及聯合應用利尿藥,可以在減輕心臟負荷的同時,減輕利尿藥抵抗的程度和腎功能的損傷[12]。但襻利尿藥會激活RAAS,且會阻斷腎小管的β-羥基固醇-類固醇脫氫酶-2,從而阻斷皮質激素與鹽皮質激素受體的結合。此外,不恰當使用利尿藥,尤其是大劑量使用時,可引起血容量不足,神經內分泌激活等,從而提高心力衰竭和(或)腎衰竭患者的病死率[13]。
3.2血液凈化只要血液凈化時的液體交換速率不超過組織間液與血管內液的交換速率(約15ml/min),血液凈化就不會引起RAAS激活,也就不會導致腎損傷[5]。血液凈化可以清除掉體內多余的等滲液體,且在清除掉同樣體積的液體情況下,血液超濾比利尿藥引起的低滲性利尿能清除掉更多的鈉,這對腎臟功能也具有保護作用。但血液凈化治療還需要大規模臨床試驗的數據來證明其遠期的有效性和安全性。
3.3血管擴張藥靜脈滴注硝酸甘油或奈西立肽等血管擴張藥可以顯著降低中心靜脈壓、心室充盈壓和全身血管阻力,降低心肌的氧耗,提高心排血量。但此類藥物的應用必須有嚴格的監測條件,才能夠保證精確控制藥物靜脈滴注的速率,速率過快會導致全身血壓下降過快過大,引起一系列負反饋反應,如交感神經激活、心動過速和RAAS系統激活,從而引起心臟、腎臟損傷等不良后果。此外,使用硝酸鹽制劑,短期內其耐受性會快速上升,且目前奈西立肽的對患者的腎臟功能是否有益尚無定論,其安全性和有益的劑量尚待臨床試驗的驗證。
3.4ACEI和ARBACEI和ARB目前是治療心力衰竭的重要藥物之一。雖然在血容量過多的狀態下,ACEI和ARB能夠防止病理性的高灌注對腎小球濾過屏障的損傷,但在多數情況下,ACEI和ARB的應用會改變腎內的血流動力學,同時降低心排血量和腎臟灌注,最終導致GFR下降而引起腎臟損傷[12]。如果能嚴密地監測腎功能和血鉀水平,在此基礎上謹慎地使用ACEI和ARB,則在心腎綜合征治療中帶來的益處將明顯大于弊端[14]。
3.5EPO貧血在心腎綜合征的發生發展中發揮著重要作用。心力衰竭和腎衰竭都能引起貧血,而貧血也能引起或加重心腎功能的惡化。EPO有抗細胞凋亡和抗炎癥作用,且能介導新生血管形成,因此,似乎EPO的治療會改善心腎綜合征。但在使用EPO治療使患者血紅蛋白達到較高水平后,腦卒中和血栓形成等不良事件的風險增加了[15],但也有實驗證實,EPO的治療改善了心臟功能、降低了左心室、心力衰竭和腎衰竭患者的腦鈉肽水平。因此,EPO的治療作用及血紅蛋白的控制目標還不確切,有研究提示,似乎血紅蛋白水平控制在11g/dL左右為佳。
3.6抗利尿激素阻滯藥和腺苷阻滯藥有研究證實,使用抗利尿激素阻滯藥治療在短期內能有效減輕體重、增加尿量、提高血鈉濃度,但長期治療效果尚不確切,且多半不會減輕病情[12]。腺苷阻滯藥有利于改善血流灌注和促進鈉鹽排泄,在與襻利尿藥合用時,可以提高利尿藥的利尿效率,能夠有效防止充血引起的急性腎損傷和不合理應用利尿藥引起的腎功能損害[12]。
4尚未解決的問題
如前所述,心腎綜合征是在心和(或)腎功能因原發或繼發原因出現異常后機體通過不斷激活RAAS、交感神經系統等調節機制,以代償心和(或)腎的功能異常,維持有效的血容量和器官灌注,卻引發了RAAS、交感神經系統的過度激活,以及炎性反應、ROS/NO失平衡,這幾種病理機制在失代償的心腎功能下又交互影響,相互促進,使心腎功能步入不斷惡化的惡性循環之中。在發生發展過程中,RAAS的激活起著確定的作用[16],但何種機制在何時期處于主導地位仍不明確。因此,目前缺乏針對心腎綜合征早期防治的臨床資料,而心腎綜合征一旦形成,治療時就充滿矛盾,目前大都采用經驗治療。利用利尿藥治療心力衰竭,會引起血容量不足、RAAS進一步激活和對腎功能的直接損害;血管擴張劑需嚴密監測,且安全性和最佳劑量尚有待研究;ACEI和ARB也易引起GFR下降、腎功能受損;血液凈化、EPO、抗利尿激素拮抗劑和腺苷拮抗劑的療效也有待進一步臨床試驗的證實。事實上,目前尚沒有直接改善心腎綜合征患者腎臟功能的藥物。此外,心腎綜合征的基礎研究也處于起步階段,動物模型也不成熟。
5展望
早期干預治療方面,近年有許多研究證實,他汀類藥物可通過降脂作用及降脂以外的清除自由基、抑制自由基的產生、抗炎癥、抗血栓和抗氧化作用、改善受損的內皮功能、抑制神經體液系統活性,抗心肌肥厚,改善心力衰竭患者的心室功能和臨床癥狀[17]。此外,還可以通過抗炎、抗纖維化對腎臟的保護作用、降低晚期腎病患者的冠心病發病率和病死率、保護腎小球,延緩腎小球疾病的進展、保護腎小管、減輕腎移植的排異反應等[18]。鑒于他汀類藥物對心腎綜合征發生發展過程中的4種可能的病理機制:RAAS激活、ROS/NO失平衡、慢性炎癥狀態、交感神經系統激活都具有一定的作用,因此,理論上是早期干預防治心腎綜合征的較為理想的藥物。但目前他汀類藥物的研究基本沒有涉及心臟、腎臟的同時保護作用,因此,他汀類藥物防治心腎綜合征的有效性和治療時機尚有待進一步的基礎實驗和臨床試驗的驗證
