Cell期刊是生命科學(xué)領(lǐng)域非常有影響力的雜志之一，它屬于多學(xué)科期刊，包括但不限于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)和微生物學(xué)、癌癥、人類遺傳學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等領(lǐng)域的研究。該期刊由愛思唯爾(Elsevier)公司出版發(fā)行，創(chuàng)刊于1974年，是Cell Press細(xì)胞出版社旗下的旗艦刊。2023年11月16日，顏寧教授聯(lián)合武漢大學(xué)藥學(xué)院高帥教授、北京大學(xué)宋晨研究員，在Cell 期刊發(fā)表了題為：Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine 的研究論文。

　　該研究揭示了自由狀態(tài)、多種藥物結(jié)合、多肽毒素結(jié)合的鈣離子通道Cav1.2的高分辨結(jié)構(gòu)。

　　武漢大學(xué)藥學(xué)院高帥教授、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧教授、北京大學(xué)宋晨研究員為該論文共同通訊作者。武漢大學(xué)藥學(xué)院高帥教授、姚霞教授、清華大學(xué)陳姣鳳博士為論文共同第一作者。武漢大學(xué)藥學(xué)院為文章第一完成單位。清華大學(xué)化學(xué)系劉磊教授、圣約翰大學(xué)于勇教授為該工作提供了關(guān)鍵技術(shù)支持。

　　這是高帥教授在Nature(2021)、Cell Research(2022)、Cell(2022)、Nature Communications(2022)雜志發(fā)表鈣離子通道鎮(zhèn)痛藥物齊考諾肽、抗暈動(dòng)癥藥物桂利嗪，丙肝神藥索非布韋副反應(yīng)作用機(jī)制后，在該領(lǐng)域的又一系統(tǒng)性、突破性進(jìn)展，為鈣離子通道蛋白新型靶向藥物研發(fā)奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

　　電壓門控鈣離子通道Cav1.2是大腦、心肌和平滑肌L型鈣通道的主要亞型，對(duì)許多生理與神經(jīng)活動(dòng)至關(guān)重要，如心肌和平滑肌收縮，以及學(xué)習(xí)和記憶功能等。Cav1.2功能異常增強(qiáng)與蒂莫西綜合癥有關(guān)，這是一種罕見的常染色體顯性障礙，病理表現(xiàn)為心肌病、心律失常、蹼趾和自閉癥譜系障礙等。Cav1.2是多種臨床常用藥物和天然毒素的作用靶標(biāo)。

　　無論是自由形式，還是與眼鏡蛇毒素calciseptine、氨氯地平，胺碘酮與索非布韋結(jié)合，Cav1.2通道都呈現(xiàn)出一致的失活構(gòu)象。在解析多種藥物調(diào)控Cav1.2的作用機(jī)制的過程中，該研究獲得三個(gè)重要的非預(yù)期發(fā)現(xiàn)：

　　第一，盡管Cav1.2 與Cav1.3同屬于L型鈣離子通道，在功能及序列上高度同源，但Cav1.2在部分結(jié)構(gòu)特性上更接近于神經(jīng)鈣離子通道Cav2.2/Cav2.3。具體而言，Cav1.2，Cav2.2，Cav2.3的電壓感受結(jié)構(gòu)域II (VSDII)處于down構(gòu)象;Cav1.1，Cav1.3的VSDII則處于up構(gòu)象;

　　第二，該研究解析了眼鏡蛇毒素calciseptine致死的分子機(jī)制，顛覆了以往對(duì)動(dòng)物毒素調(diào)控離子通道功能的認(rèn)知。經(jīng)典的動(dòng)物毒素結(jié)合模式一般是通過結(jié)合在離子孔結(jié)構(gòu)域阻礙離子運(yùn)輸，或者結(jié)合在電壓感受結(jié)構(gòu)域變構(gòu)調(diào)控離子通道功能。在本工作中，Calciseptine結(jié)合在Cav1.2離子孔外周的肩膀區(qū)域，這種嶄新的結(jié)合模式穩(wěn)定了Cav1.2通道失活狀態(tài)的構(gòu)象，導(dǎo)致蛋白功能抑制。毒素及蛋白定點(diǎn)突變電生理研究進(jìn)一步驗(yàn)證了該結(jié)合模式;

　　第三，該研究在解析胃腸道解痙劑匹維溴銨調(diào)控機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)了Cav1.2通道的全新失活構(gòu)象。在該構(gòu)象中，VSDII呈現(xiàn)up狀態(tài)，離子孔擴(kuò)大，選擇性濾器(SF)構(gòu)象改變。與此同時(shí)，重復(fù)單元III的S4-S5與S5兩個(gè)α螺旋元件融合成單個(gè)螺旋，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)孔(Intracellular gate)變寬。除匹維溴銨外，氨氯地平等其他藥物分子不能結(jié)合該構(gòu)象。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬證實(shí)，這個(gè)孔道結(jié)構(gòu)域變大的構(gòu)象仍不能通透鈣離子，通道蛋白處于失活狀態(tài)。

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.007