阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關的神經退行性疾病，以進行性近期記憶障礙為主要臨床癥狀，病因未明。其病理顯示腦部有彌漫性萎縮，血腦屏 障(blood brain barrier,BBB)有缺損。國內外很少有報道大腦萎縮與BBB的關系，究竟是大腦萎縮引起BBB通透性的升高，使病原體和血液循環過程中具有潛在危 害的小分子透過BBB〔1〕;還是BBB通透性的升高引起腦內炎癥反應，最終導致大腦萎縮還不清楚。本文主要探討二者的關系。

　　【關鍵詞】 腦萎縮,血腦屏障,阿爾茨海默病

　　1 大腦萎縮在AD中的表現

　　AD病理顯示腦部有彌漫性萎縮，組織病理學可發現皮質和基底節內神經細胞廣泛脫失，殘存神經細胞突觸不明顯，星形細胞增生，老年斑存在，神經無 顆?？张葑冃院蜕窠浝w維纏結等〔2，3〕。隨著正常老化，大腦的神經細胞不斷減少。海馬的神經細胞減少可以達10%～60%，大腦皮層各部位神經元的缺失 以顳葉上部最多，達55%〔4〕。

　　很多老年癡呆患者前期臨床癥狀并不明顯，因為大腦的一些代償機制可以延緩與年齡相關的某些臨床表現，如神經細胞的可塑性，包括沒有病變的剩余神 經細胞樹突代償性延長和數目增多，這樣可以延緩神經細胞的減少和變性。在AD中也有樹狀樹突的可塑現象，這或許是生物學保護功能的嘗試〔4〕。

　　神經心理學研究表明,人類的不同認知功能對應著大腦不同的皮質區域:語言能力、計算力和執行功能與額葉、顳葉前部及其對應的皮質下白質纖維有關，內側顳葉皮質主管記憶。經研究，AD患者記憶力的明顯衰退與其海馬萎縮相對應,提示二者相關〔5〕。

　　2 BBB在AD中的變化

　　BBB是一個介于血液與腦及脊髓之間的通透性較低的有選擇性通過能力的動態界面，選擇性的阻止某些物質由血入腦，保證腦內環境的高度穩定性 〔6〕，它可以自動地調節來自周圍循環血液中的物質進入中樞神經系統，以便適應外源性刺激，如疼痛、炎癥和缺氧等〔7〕,BBB的破壞是引發一系列腦組織 損傷的關鍵因素，是腦源性疾病發生、發展的重要原因之一〔8〕。BBB的缺損是AD常見的病理表現〔9〕。

　　BBB的改變在AD的發病和治療中起重要作用。Matsumoto等〔10〕檢測了42個AD病人BBB的損傷情況及其對血漿和腦脊液β淀粉 樣蛋白(Aβ)的影響。他們把白蛋白的比率作為BBB通透性的標志，分析BBB是否與癡呆的嚴重性相關，同時檢測載脂蛋白E亞型數量，腦脊液總tau蛋 白，腦脊液和血漿Aβ140,Aβ142以及腦脊液Aβ40、Aβ42與血漿Aβ40、Aβ42的比值。結果顯示白蛋白的比率與顳葉中間層的萎縮呈正 相關，與其他參數無關，得出結論：BBB的通透性與顳葉中間層的萎縮過程有關，而BBB的改變并不影響Aβ蛋白透過BBB。

　　眾所周知，Aβ存在于腦脊液和血漿中,是體液的正常組成成分。Aβ源于β淀粉樣前體蛋白(APP),為通過一系列酶促反應降解APP釋放的一 種可溶性產物〔11〕。Aβ沉積在AD發病中的關鍵性已被證實，其表達在AD病人腦內是增高的〔12〕，但是除了腦血管淀粉樣沉積外，AD病人大腦微血管 高度變化很多獨立于Aβ的沉積，因此AD的致病機制并不拘泥于Aβ沉積。再者，在正常生理情況下BBB只允許氣體分子及相對質量<0.16 ku的脂溶性小分子通過〔13〕,而Aβ相對分子質量約為4.2 ×103(4.2 kD)〔14〕，Aβ是如何透過BBB與腦神經起作用的呢?有人提出，Aβ作用于BBB的緊密連接蛋白，這種復雜的作用可能改變了BBB的整體性和神經病 理表現〔15〕，但是也有人認為在AD中Aβ透過BBB與BBB的變化無關〔10〕。作為AD老年斑核心成分的Aβ不管是否與BBB的變化有關，可以肯定 的是外源性Aβ可以從循環系統透過BBB〔16〕，但尚需可靠的證據證明BBB與Aβ在AD的致病機制中的相關性。

　　總之，大部分AD患者BBB的通透性是升高的，但造成其通透性升高的機制還有待研究。

　　3 大腦萎縮與BBB

　　腦萎縮病因復雜,起病緩慢、病程長、進展慢、不易察覺,而且隨著萎縮程度的加重,將逐漸影響患者的顱腦功能,甚至嚴重影響患者的正常生活和工作〔17〕。引起腦萎縮的致病因素可概括為腦血管病變和腦內炎癥反應。

　　已證實不管是腦缺血還是出血均會損傷BBB。劉柯等〔18〕研究老齡大鼠腦缺血再灌注BBB損傷的變化，采用大腦中動脈栓塞法復制局灶性腦缺血 模型，結果發現腦水腫和BBB損傷隨著再灌注時間的延長而加重;馮華等〔19〕通過大鼠枕大池自體血注入法制備大鼠蛛網膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣 (CVS) 模型，發現在SAH早期即可觀察到BBB的損害，孫偉等〔20〕研究大鼠局灶性腦缺血再灌注模型BBB超微結構和Occludin(一種封閉蛋白)的變 化,發現在腦缺血再灌注過程中BBB的超微結構損傷及Occludin的表達下降加重了缺血再灌注損傷?？傊?，在腦缺血或出血過程中伴隨著BBB通透性的 改變。

　　血管性癡呆(VD)與腦血管病的總體特征相關，上述腦血管病變一定程度上可致繼發性癡呆，而AD屬中樞神經系統變性病,與腦血管病變沒有必然的 聯系。很多學者認為腦內炎癥反應是AD的致病機制。Matsumoto等〔21〕研究認為硬膜內的炎癥反應在AD的發病機制中起重要作用，他們以腦脊液與 血清IgG的比值表示與AD嚴重性相關的指數，結果顯示IgG指數與顳葉中間層的萎縮有關，認為硬膜內炎癥增加了顳葉萎縮在AD中的嚴重性;Ryu等 〔22〕研究發現體內注射Aβ142或Aβ142與纖維蛋白原可以刺激大鼠海馬，顯示小神經膠質細胞的反應可以加速血液蛋白的外滲，使炎癥反應擴大， 引起AD大腦神經炎癥損傷。

　　越來越多的學者傾向AD的致病機制是腦內的一種炎癥反應，是否可以這樣認為：腦內炎癥反應在AD發病過程中逐漸引起BBB損傷，致BBB通透性升高，各種炎性介質透過BBB作用于腦組織，最終引起大腦萎縮。

　　4 結 語

　　大腦萎縮和BBB通透性的改變在腦源性疾病中很常見，且常同時出現，二者的相互關系可概括為三種情況：①首先出現大腦神經細胞的缺失導致萎縮， 然后緩慢影響BBB的通透性;②腦血管病變直接引起BBB通透性的改變，治療不及時、病情遷延出現大腦萎縮;③在腦內炎癥反應下同時出現BBB缺損和大腦 萎縮。當然，不管誰因誰果最終都會因二者復雜的相互作用而使病情加重，就大腦萎縮和BBB的關系問題應該聯系其病因分析似更合理。

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