清華大學張永輝和湖北大學郭瑞庭合作發(fā)布于Nature(IF:64.8)的一篇文章，膦抗原作為分子膠水連接BTN3A1-2A1活化Vγ9Vδ2 T 細胞。

　　2003年，張永輝開始著手研究膦抗原的化學結構。2019年，張永輝團隊的博士生楊云云解析了膦抗原與BTN3A1蛋白胞內段的晶體，從結構生物學的角度證實BTN3A1在γδT細胞識別“敵人”中扮演重要角色。

　　01研究背景

　　γδ T細胞在現代免疫治療的研究中扮演著重要的角色。它們與αβ T細胞不同，主要通過識別腫瘤細胞及病原體產生的焦膦酸類代謝產物，即膦抗原來進行激活。然而，對于這些特殊的脂類代謝產物如何激活γδ T細胞的機制，長期以來一直是T細胞研究領域尚未回答的問題。

　　目前，圍繞αβ T細胞的TCR-T細胞療法面臨著諸多挑戰(zhàn)，而疫苗和佐劑的研發(fā)也未能充分利用γδ T細胞的響應機制。因此，深入了解γδ T細胞的免疫識別機制將為免疫治療和疫苗研發(fā)提供新的策略和應用。

　　通過進一步探索γδ T細胞的激活機制，科學家們可以開發(fā)出更加有效的免疫治療方法和疫苗接種策略，以更好地利用γδ T細胞的獨特功能來對抗腫瘤和各種傳染病。這對于改善人類健康和疾病治療具有重要意義。

　　02研究結果

　　研究團隊發(fā)現了一種“分子膠水”，它是由病原體(如結核桿菌、瘧原蟲或真菌)分泌的外源性膦抗原或腫瘤細胞代謝積累的內源性膦抗原充當的。這個“分子膠水”促進了膦抗原遞呈分子跨膜乳糜蛋白BTN3A1與BTN2A1在靶細胞(病原體或腫瘤細胞)內部的緊密結合，導致胞外的BTN3A1與BTN2A1表位暴露，進而與γδ T細胞受體(γδ TCR)有效結合，從而激活γδ T細胞(如圖所示)。這一發(fā)現解釋了γδ T細胞具有“超強”免疫監(jiān)視能力的原因，即在BTN3A1與BTN2A1蛋白的協(xié)同作用下，即使微量的膦抗原也能被γδ T細胞高效地“鎖定”。團隊進一步利用小分子探針、單細胞原子力顯微鏡等化學生物學和生物物理手段揭示了BTN3A1-膦抗原-BTN2A1的結合模式。

　　03結論

　　研究發(fā)現跨膜乳糜蛋白采取這種罕見的“由內而外”的信號傳導模式幫助膦抗原激活了γδ T細胞，與傳統(tǒng)的T細胞抗原識別模式截然不同，為γδ T細胞治療帶來了新思路，可以通過藥物分子替代膦抗原，實現“分子膠水”的功能，為發(fā)展基于γδ T細胞治療的小分子藥物提供有效靶點，也為開發(fā)多重免疫應答的疫苗和佐劑提供新策略。