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基因治療能有效改善大動(dòng)物模型神經(jīng)退行性疾病

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  2月16日,我國(guó)科學(xué)家利用病毒載體表達(dá)CRISPR/Cas9基因編輯的技術(shù)敲除和修復(fù)亨廷頓豬模型的突變基因(HTT),首次在國(guó)際上證明基因治療能有效改善神經(jīng)退行性疾病大動(dòng)物模型的病理變化以及行為癥狀。相關(guān)研究發(fā)表于《自然—生物醫(yī)學(xué)工程》。

  該研究由暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院教授李曉江、教授李世華、研究員閆森團(tuán)隊(duì),聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)共同完成。復(fù)旦大學(xué)教授魯伯塤、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授申勇,以及美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校教授楊向東對(duì)該研究進(jìn)行了點(diǎn)評(píng),認(rèn)為該研究成果是治療亨廷頓疾病動(dòng)物模型的一個(gè)重要里程碑。

  衰老是不可控的生物學(xué)進(jìn)程,隨著醫(yī)療條件改善及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們的壽命顯著增加,人口老齡化成為世界面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前仍然缺乏有效治療手段來(lái)延長(zhǎng)或阻斷病人的發(fā)病時(shí)間及疾病進(jìn)程?;蛑委煂?duì)于遺傳性疾病,特別是單基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病,是一種前景非常廣闊的治療策略。

  李曉江團(tuán)隊(duì)曾在2017年首次報(bào)道了 CRISPR/Cas9可以有效治療亨廷頓疾病小鼠模型。然而, 基因修飾的亨廷頓疾病小鼠模型并不表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)細(xì)胞死亡特性。這一缺陷妨礙了利用小鼠模型來(lái)嚴(yán)格評(píng)價(jià)藥物及基因治療的有效性。

  由于大動(dòng)物模型在大腦和結(jié)構(gòu)功能上與人類更為相似,李曉江團(tuán)隊(duì)與賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)于2018年建立了國(guó)際首例基因敲入豬模型用以模擬亨廷頓病的典型神經(jīng)細(xì)胞死亡特性與運(yùn)動(dòng)功能障礙。利用這個(gè)亨廷頓基因敲入豬(HD-KI)模型,閆森等科研人員通過(guò)基因治療方法將豬模型中HTT替換為正常基因,有效地改善了疾病豬模型的神經(jīng)細(xì)胞死亡以及運(yùn)動(dòng)障礙。

  本項(xiàng)研究中,閆森等科研人員首先將Cas9以及針對(duì)HTT特異性有效的gRNA及含有同源臂的供體載體利用AAV病毒進(jìn)行包裝,通過(guò)對(duì)野生型小型豬的腦立體定位注射評(píng)估了其安全性,同時(shí)通過(guò)對(duì)HD-KI豬模型進(jìn)行精準(zhǔn)腦立體定位注射到豬腦的紋狀體中,可有效降低突變HTT蛋白的累積,同時(shí)首次在大動(dòng)物的腦中實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的基因修復(fù)替換。

  為了探究簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)的基因治療方式,科研人員通過(guò)利用AAV9病毒的跨血腦屏障特性,將包裝好的AAV病毒載體通過(guò)靜脈注射到新生HD-KI小型豬的耳緣靜脈中,在研究中發(fā)現(xiàn)可有效地降低豬腦中突變HTT蛋白的聚集,同時(shí)對(duì)亨廷頓舞蹈病的運(yùn)動(dòng)功能障礙有顯著改善及治療效果。這些研究結(jié)果均為基因治療神經(jīng)退行性疾病奠定基礎(chǔ),為臨床前轉(zhuǎn)化提供了良好的理論依據(jù)。

  由于基因突變可造成不同的腦疾病或極大地增加患病的風(fēng)險(xiǎn),該研究也為治療其它重大腦疾病提供了很好的新思路。(來(lái)源:中國(guó)科學(xué)報(bào) 朱漢斌)

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